针对EGFR的单克隆抗体可与肿瘤细胞表面的EGFR结合，通过一系列作用导致肿瘤细胞表面的EGFR下调并抑制EGFR信号通路。此外，单克隆抗体还可通过免疫学机制、如抗体依赖性细胞毒性作用等发挥作用。这类药物有西妥昔单抗（cetuximab）、耐昔妥珠单抗（necitumumab）、马妥珠单抗（matuzumab）、帕尼单抗（panitumumab）及其他药物。

西妥昔单抗，是一种作用于EGFR胞外区的IgG1单克隆抗体，通过使肿瘤细胞进入G0/G1期而达到抑制肿瘤生长的目的。尽管西妥昔单抗并未在已治疗的NSCLC患者中显示出明显疗效，但Ⅰ期临床试验已经证实该药联合常规化疗药物，如卡铂、顺铂、吉西他滨以及紫杉醇，是安全的。一些随机临床试验已发现西妥昔单抗联合标准一线化疗取得了很好的疗效。西妥昔单抗通常耐受性良好。痤疮样皮疹和腹泻是主要的副作用，而超敏反应是罕见的。

马妥珠单抗，是人源化的抗EGFR单克隆IgG1抗体，半衰期较长。与西妥昔单抗一样，痤疮样皮疹是马妥珠单抗的主要副作用。

帕尼单抗是一种全人抗EGFR IgG2单克隆抗体，不诱导自身抗体或抗体依赖的细胞毒性。它在临床前模型中显示了抗肿瘤活性，并在1至3周的剂量和II期试验中进行了研究。在175例EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者中进行随机II期试验，与单纯化疗相比，帕尼单抗与紫杉醇联合卡铂治疗效果不佳。皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、呕吐、口腔炎和头晕是主要副作用。

耐昔妥珠单抗是一种重组人源性lgG1单克隆抗体，与EGFR结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。体外试验中，耐昔妥珠单抗可诱导EGFR内化和降解，并引发在EGFR-表达细胞中发生抗体-依赖性细胞细胞毒性（ADCC）作用。体内研究中，使用人类肿瘤异种移植模型，包括非小细胞肺癌模型，发现与单独接受吉西他滨和顺铂处理比较，给予小鼠耐昔妥珠单抗能增加吉西他滨和顺铂联用的抗肿瘤活性。临床上与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。最常见不良反应（发生率≥30%）为皮疹和低镁血症。