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非小细胞肺癌的病理学

1.1

非小细胞肺癌的概述
1.2

肺及其周围环境的解剖学
1.2.1

肺
1.2.2

气管与支气管
1.2.3

胸膜
1.2.4

纵膈
1.3

非小细胞肺癌的流行病学
1.4

非小细胞肺癌的病因
1.4.1

吸烟
1.4.2

大气污染
1.4.3

工业接触
1.4.4

癌基因和抑癌基因
1.5

非小细胞肺癌的临床表现
1.5.1

原发肿瘤局部生长引起的症状
1.5.2

肿瘤侵犯邻近器官组织引起的症状
1.5.3

肿瘤远处转移引起的症状
1.5.4

肺外症状
1.6

非小细胞肺癌的转移途径
1.6.1

直接扩散
1.6.2

血行转移
1.6.3

淋巴道转移
1.7

非小细胞肺癌的疾病类型
1.7.1

根据肿瘤发生的解剖学部位分类
1.7.2

根据组织病理学分类
1.8

非小细胞肺癌的疾病分期
1.9

非小细胞肺癌的风险因素

非小细胞肺癌的分子遗传学

2.1

概述
2.2

非小细胞肺癌的遗传学
2.2.1

原癌基因
2.2.1.1

EGFR基因
2.2.1.1.1

敏感性突变
2.2.1.1.2

耐药性突变
2.2.1.1.3

基因突变检测
2.2.1.2

RAS基因
2.2.1.3

其他原癌基因
2.2.2

抑癌基因
2.2.2.1

P53基因
2.2.2.2

PTEN基因
2.2.2.3

Bcl-2基因
2.2.2.4

FHIT基因
2.3

表遗传学
2.4

遗传与表遗传相互作用

ERBB受体及其信号通路

3.1

EGFR受体信号传导概述
3.1.1

EGFR的家族组成
3.1.2

EGFR的结构
3.1.3

EGFR的信号传导过程
3.1.4

EGFR信号通路的功能
3.2

EGFR受体信号传导和非小细胞肺癌
3.2.1

RAS-ERK MAPK通路
3.2.1.1

概述
3.2.1.2

非小细胞肺癌中的RAS-ERK-MAPK通路
3.2.2

PI3K-AKT-mTOR 通路
3.2.2.1

概述
3.2.2.2

非小细胞肺癌中的PI3K-AKT-mTOR通路

EGFR抑制剂

4.1

概述
4.2

第一代EGFR抑制剂
4.3

第二代EGFR抑制剂
4.4

第三代EGFR抑制剂
4.4.1

WZ-4002及其类似物
4.4.2

CO-1686及其衍生物
4.4.3

AZD-9291及其类似物
4.4.4

HM-61713
4.4.5

其他
4.5

第四代EGFR抑制剂
4.5.1

1,2,4-三取代咪唑类似物
4.5.2

突变选择性变构抑制剂
4.5.3

ES-072（嘧啶类）
4.6

靶向EGFR的单克隆抗体
4.7

联合用药
4.7.1

化疗药物与EGFR抑制剂联用
4.7.2

VEGFR与EGFR抑制剂联合
4.7.3

西妥昔单抗和EGFR抑制剂联合
4.7.4

MEK抑制剂与EGFR抑制剂联合
4.7.5

c-Met抑制剂与EGFR抑制剂联合

非小细胞肺癌的治疗

5.1

概述
5.1.1

手术治疗
5.1.2

放射治疗
5.1.3

化疗
5.1.4

分子靶向治疗
5.1.5

介入治疗
5.1.6

其他治疗
5.2

非小细胞肺癌的外科治疗
5.2.1

非小细胞肺癌外科手术概述
5.2.2

非小细胞肺癌手术适应证
5.2.3

非小细胞肺癌手术禁忌证
5.2.4

非小细胞肺癌外科并发症
5.3

非小细胞肺癌的放射治疗
5.3.1

放疗的原则
5.3.2

NSCLC放疗的适应证
5.3.3

晚期非小细胞肺癌患者的姑息放疗
5.3.4

治疗效果
5.3.5

防护
5.4

非小细胞肺癌的化学治疗
5.4.1

抗肿瘤药物的分类
5.4.2

NSCLC的辅助化疗
5.4.3

NSCLC的新辅助化疗
5.4.4

晚期非小细胞肺癌的化疗
5.5

非小细胞肺癌的靶向治疗
5.5.1

表皮生长因子受体靶向治疗
5.5.2

间变性淋巴瘤酶抑制药激酶融合基因
5.5.3

血管生成抑制药
5.5.4

RAS/RAF/MEK通路抑制药
5.5.5

PI3K/AKT/PTEN通路抑制药
5.5.6

mTOR抑制药
5.5.7

MET抑制药
5.5.8

环氧化酶2（COX-2）抑制药
5.5.9

组蛋白去乙酰化酶抑制药
5.5.10

蛋白酶体抑制药
5.5.11

免疫疗法

4.4.1 WZ-4002及其类似物

2009年，Dana-Farber癌症中心的Zhou等与Gray实验室的科学家成功发现了一类以嘧啶为母核的EGFR^T790M抑制剂，包括WZ-4002、WZ-3146、WZ-8040等，其中代表性化合物为WZ-4002。与以喹唑啉为母核的第二代EGFR抑制剂CL-387785、HKI-272相比，第三代EGFR抑制剂表现出了更好的活性。由于该类抑制剂在治疗剂量下基本不抑制野生型EGFR，其不良反应发生率和严重程度远远低于第二代EGFR抑制剂。WZ-4002的发现打开了非小细胞肺癌研究领域的新局面。遗憾的是，由于专利纠纷问题，WZ-4002没能走向临床，而仅仅停留在实验室研究阶段。

图3 WZ-4002、WZ-3146、WZ-8040的化学结构式