2003-2004年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于外显子19缺失或外显子21替代突变的NSCLC患者的治疗。第一代喹唑啉类EGFR抑制剂有吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）、埃克替尼（icotinib）、tesevatinib、varlitinib等。代表药物例如Gefitinib与Erlotinib，它们结构中喹唑啉环上N-1原子、N-3原子可与EGFR中Met793、Thr790两个氨基酸分别形成氢键而相互作用，占据了EGFR中的ATP结合位点，导致ATP不能转化为ADP，阻止了下游酪氨酸激酶的磷酸化作用，从而发挥抗癌作用。

Gefitinib，2002年首先应用于日本，2003年美国和澳大利亚批准其作为非小细胞肺癌（NSCLC）三线药物。适用于治疗既往接受过化疗（主要是指铂类和紫杉醇类）或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC。该药的不良反应主要有皮疹、腹泻等。

Erlotinib是由Roche、安斯泰来和Genentech公司联合研发的可逆性EGFR抑制剂，于2004年在美国率先被FDA批准上市，临床主要用于晚期的NSCLC和胰腺癌的一线治疗，特别是与吉西他滨联合卡铂相比生存期明显延长。但是它的治疗窗很窄，推荐剂量接近最大耐受剂量，超过推荐用量时可能发生严重不良反应，如呼吸困难、咳嗽、腹泻、皮疹等。

Icotinib由浙江贝达药业制造，是我国完全自主知识产权的口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制，于2011年6月被CFDA批准用于化疗失败的晚期NSCLC。埃克替尼与厄洛替尼结构相似，因带有１个封闭环状结构，分子量较小、脂溶性更强，能够穿过细胞膜和血脑屏障，对肺癌脑转移患者缓解率67.8%，疾病控制率为96.4%，可以认为埃克替尼对于此类患者是安全有效的策略。

据统计表明，在服用Gefitinib与Erlotinib这两种抑制剂后，超过50%的患者出现外显子20 T790M（790位氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸）突变，破坏了第一代抑制剂与EGFR之间的氢键相互作用。T790M突变削弱了抑制剂与靶酶的结合作用，反而促进了ATP与靶酶的结合，从而加快了下游酪氨酸的磷酸化作用。所以针对此现象，科学家们致力于寻找一种不可逆抑制剂，强化底物与靶酶间的结合力，从而有了第二代EGFR抑制剂。

图1 Erlotinib与野生型EGFR结合的晶体结构（a）和T790M突变阻碍了Erlotinib与靶酶的结合（b）图