EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK是一种常见的MAPK信号通路，它的异常激活往往导致细胞的转化和无限生长，与肿瘤的发生、发展和耐药性的产生有关。

约22%-32%的原发性非小细胞肺癌患者体内出现了EGFR的过表达。EGFR的突变同样可导致其激酶活性上升，对外源性EGF反应提高。

在2005年的一项对于671名NSCLC患者的研究中，约1.6%的患者ErbB2的酪氨酸激酶结构域发生了突变。K-ras的突变与NSCLC对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。

MAPKs是肿瘤细胞产生耐药的主要原因。一方面，MAPK与肿瘤微环境中的某些介质相作用，调控肿瘤细胞的增殖。在NSCLS中，NF1/RASA1（RAS的负调控因子）的突变失活可导致肿瘤细胞的增生。

另一方面，RTK，RAS，RAF，MEK等分子的突变造成的MAPK过度活化除了介导耐药性的产生外，还可以诱导ROS的生成。ROS水平的升高造成的DNA的广泛损伤起到杀伤肿瘤细胞的作用。因此，肿瘤的进展或抑制，受到MAPK信号通路的活化程度的影响。

此外，在非小细胞肺癌中，SHP2的活化导致RAS激活也可使肿瘤对间变性淋巴瘤激酶抑制剂产生耐药。