对EGFR晶体结构的研究为进一步揭示它们的功能以及不同亚型发挥功能的结构基础提供了帮助。EGFR的膜外配体结合区由4个亚区组成，分别为L1（Leucine-rich repeats 1），CR1（Cysteine-rich 1），L2和CR2。CR1的β发夹环结构对受体功能至关重要。ErbB3和ErbB4的晶体结构显示，当受体处于未结合配体的非活化状态时，CR1通过β-发夹环与CR2相互作用，将二聚化环隔离，阻止受体的二聚化。当配体与L1及L2结合后，两者构象发生改变，二聚化环暴露，允许受体的胞外区发生相互作用。对ErbB2膜外区的晶体结构研究显示，ErbB2的构象维持在一种能随时与其他ErbB受体结合的状态，但不与其他受体发生相互作用，说明ErbB2可能没有配体结合位点。ErbB膜外结构域与配体的结合及受体二聚化介导胞内酪氨酸激酶结构域的构象改变，导致受体自磷酸化。（图3-1）

图3-1 ErbB受体的结构。（A）ErbB受体的线性结构示意图。胞外N端结构域包含4个亚结构。富含亮氨酸的L1和L2直接与配体作用。富含半胱氨酸的CR1的二聚化环参与受体间的相互作用。胞外结构域和胞内C端的酪氨酸激酶结构域通过一个短跨膜结构域相连。（B）ErbB受体二聚化并激活的结构示意图。（i）未结合配体时，EGFR，ErbB3和ErbB4通过CR1和CR2相互作用保持稳定。（ii）配体结合到L1和L2之间后，使受体发生构象改变，CR1的二聚化环暴露，允许受体间进行同源或异源二聚化。（iii）受体二聚化后，自身的酪氨酸激酶与另一个受体接触，互相磷酸化，为下游信号分子提供锚定位点。（iv）ErbB2与该家族内其他受体不同，在没有配体的情况下也处于二聚化位点暴露的状态。