三、衰老的机理

人的寿命主要通过内外两大因素实现。内因是遗传，外因是环境和生活习惯。遗传对寿命的影响在长寿者身上体现得较突出。一般来说，父母寿命长的，其子女寿命也长。美国科学家发现，大多数百岁老寿星的基因，特别是“4 号染色体”有相似之处。衰老并非由单一基因决定，而是一连串“衰老基因”“长寿基因”的激活和阻滞以及通过各自产物相互作用的结果。“外因”也不可忽视，通往长寿之路的关键还在于个人科学的行为方式和良好的自然环境、社会环境。如果按照健康生活方式生活，可延长寿命10年。我国有的地方人很长寿，如新疆的和田、江苏的南通、广西的巴马，说明环境很重要。DNA（特别是线粒体DNA）并不那么稳定，包括基因在内的遗传控制体系可受内外环境，特别是氧自由基等因素的损伤，会加速衰老进程。

细胞生物学、分子生物学等学科的迅速发展，推动了衰老机制的深入研究，并且已取得重大的进展，提出了若干具有科学价值的衰老学说。大体上可分为两大类：一类为遗传衰老学说，认为衰老是机体有序的基因活动，是通过基因按程序预先安排好的，为特异的“衰老”基因所表达，或为可用基因的最终耗竭；另一类为环境伤害学说，认为衰老是无序的、没有一定的程序，随机发生一系列紊乱的结果，是细胞器的进行性和累积性毁坏的结果。目前最有根据的是自由基学说（free radicle theory）、端粒学说和线粒体DNA 损伤学说。其他还有遗传程序学说（genetic program theory）、染色体突变学说（chromosomal aberration theory）、免疫学说（immunological theory）、内分泌学说（endocrine theory）、衰老基因学说等。这些学说从不同学科角度对衰老机制进行了较为深入说明，对弄清衰老的本质将起到积极的作用。

（一）自由基学说

自由基又叫游离基，是具有未配对电子的分子、离子、原子和原子团（即外层不配对电子，很不稳定）如氧自由基。人体消化食物时，利用吸入的氧气，将其在线粒体内氧化，产生能量，同时也产生了以高能氧气分子形式存在的废物——自由基。

自由基在机体内有很强的氧化反应能力，氧化DNA，引起突变，氧化蛋白质，抑制DNA聚合酶活性，影响细胞增殖，并导致细胞形态与功能发生一系列退行性变化，包括蛋白质合成速度下降、错误率上升；进而引起基因表达异常，染色质转录活性下降，活性基因减少，染色质对DNA 酶Ⅰ消化敏感性下降。这些不正常的DNA 与蛋白质必然会影响细胞的正常生长调控和自身稳态平衡，从而引起细胞衰老。

自由基氧化脂质，产生过氧化脂类，从而破坏生物膜的结构和功能。溶酶体膜受到破坏会释放出酶来损害细胞甚至导致细胞自溶，粗面内质网破坏，核糖体无法附着，直接影响到蛋白质的合成，线粒体膜的破坏，有氧呼吸和能量供给会发生障碍，细胞中脂质过氧化物与色素结合不被消化而成脂褐素，存留堆积于细胞影响正常功能。一些抗氧化剂，如维生素E、SOD，能清除过氧化脂质而延缓衰老。随着年龄的增长细胞内的氧自由基增多，细胞清除氧自由基的能力下降，于是造成各种损伤积累，引起衰老。

自由基会对人体组织和细胞结构造成损害，我们把这种损害称为氧化应激。大部分与老化有关的健康问题，如皱纹、心脏病和阿尔兹海默症，都与体内氧化应激过大有关。

营养与氧化应激间存在着双重关系。一方面，营养素在体内代谢过程中可以产生活性氧及中间产物自由基；过渡金属微量元素，如铁离子、铜离子可促进活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理营养可增强机体的抗氧化防御功能；某些营养素和食物成分能直接或间接地发挥抗氧化作用。

基础代谢、抗氧化剂与动物物种的寿限相关。物种比较发现：哺乳动物的基础代谢率（SMR）与最高寿限（MLSP）之间存在一种关系，MLSP（年）高的，其基础代谢率低；反之，MLSP 低的，则基础代谢率高。SMR 与MLSP的乘积近于常数，也提示机体的氧利用情况与衰老相关。据文献资料分析，哺乳动物的最高寿限与血浆某些抗氧化化合物的浓度相关，认为某些抗氧化物可能是MLSP的决定因子。

1.含微量元素的抗氧化酶类

超氧化物歧化酶（SOD）催化歧化反应，在体内有含铜锌的CuZn-SOD 和含锰的Mn-SOD。CuZn-SOD 中Cu 参与酶分子的活性中心结构，并在催化反应中传递电子；Zn 则不参与催化作用，但对活性中心有支持稳定作用。CuZn-SOD 主要分布于细胞液，细胞器中极少存在。Mn-SOD 主要分布于线粒体基质中，是主要的抗氧化酶。

两种SOD所催化的反应相同，催化反应速度常数接近。人体各种组织器官的CuZn-SOD含量相差较大，以肝与大脑灰质的含量最高。这种差异可能与该组织的耗氧量有关。

过氧化氢酶、过氧化物酶是含铁的酶，在体内，它们能不断清除处理体内生成的过氧化氢（H2O2）和过氧化物，阻止它们进一步产生氧化性质更强的羟基自由基（·OH）。

过氧化氢酶（CAT）也称触酶，含有铁卟啉辅基。它的作用是分解H2O2 成为水与氧。此酶主要分布在细胞的过氧化物体内，过氧化物体内有产生H2O2的代谢反应，如黄素蛋白脱氢酶催化的反应。线粒体、内质网等仅有少量CAT，因此产生的H2O2 必须由其他过氧化物酶处理。人体各组织的CAT 活性差别很大。

人体内具有含硒与不含硒的谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），人体的肝脏非硒GPx 活力占总活力的84%，含硒谷胱甘肽过氧化物酶（SeGPx）有四种，即SeGPx-1，SeGPx-2，SeGPx-3及SeGPx-4。人体内该酶的活性以肝、肾及脾最高。SeGPx 由4 个亚基组成，每个亚基含有1个硒原子，以硒代半胱氨酸残基形式存在于蛋白质肽链中，硒半胱氨酸的硒醇是酶的活性中心，催化作用时发生氧化还原的反复循环。各种抗氧化酶与各种抗氧化的营养素之间存在相互补充、相互依赖的协调平衡关系。例如，由SOD（超氧化物歧化酶）催化反应生成的过氧化氢，过氧化氢酶对其分解，并有铜蓝蛋白催化亚铁氧化，从而减少过渡金属产生自由基，引发自由基损伤；细胞内有脂溶性抗氧化剂维生素E 与作用于膜脂质的PHGPx（磷脂酰谷胱甘肽过氧化物酶），同时有水溶性的维生素C 和SeGPx（含硒谷胱甘肽过氧化物酶），维生素C 和维生素E 能互相偶联，虽然SeGPx 只能催化游离的脂氢过氧化物分解，PHGPx 则能催化膜上的脂氢过氧化物分解；动物实验发现，Mn 缺乏的鸡，组织中的Mn-SOD 活力降低，CuZn-SOD 活力则升高。此外，磷脂酶A2 能水解磷脂中的过氧化脂质，糖苷酶能识别与切下脱氧核糖核酸双螺旋中的被氧化的碱基等，这既是一种防御的补充，又是一种修复功能。

抗氧化剂或酶之间互有联系，如维生素C 与维生素E 在清除自由基过程中互相支持；当它们自身被氧化后，要恢复还原状态，需有其他还原剂，并有催化还原反应酶参与；又如，GSH（还原型谷胱甘肽）是细胞内主要的、直接的还原剂，它也是GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）催化过氧化物还原的必需底物，故细胞内GSH的浓度通常为氧化型谷胱甘肽的10 倍左右。维持GSH的高水平则有赖于谷胱甘肽还原酶催化的辅酶（NADPH）的氧化反应，而充足的NADPH 又依赖葡萄糖代谢的磷酸戊糖途径，谷胱甘肽的合成还必须有充足的含硫氨基酸与合成酶的参与等。此外，抗氧化成员间互相代偿，如动物缺硒时，SeGPx 活力降低，其同工酶——谷胱甘肽硫转移酶的活力则升高。

2.氧化应激与人体衰老

氧化应激的产生既有内部也有外部的。外因包括接触环境污染、石化制品或重金属；内因包括慢性或急性感染，体重超重，血糖调节方面的问题。

氧化应激还与生活方式有关，如吸烟、喝酒、运动过度、日晒（紫外线辐射）过多、服用药物以及进食过量。实验表明，控制老鼠热量摄入（不控制营养物质），其寿命比通常饮食的老鼠增长了40%，而且它们的生活质量也更好，它们没有患上“老化病”，如关节炎、糖尿病、痴呆症和癌症。它们看上去毛发浓密，两眼发亮。

人类也有类似的证据。8 名男女在亚利桑那州沙漠与世隔绝的环境中，自给自足地生活了两年。男性体重减轻了大约18%，女性减轻了10%。而且，各项身体指标（脂肪、血压、运动能力、氧气消耗量、血糖水平、胆固醇水平、皮质醇水平、白细胞数量等）都比他们刚来这个环境的时候要健康得多。其原因是，他们食物有限，饮食热量很少，消耗了较少的能量，因此所要承受的氧化应激水平较低。

此外，营养的缺乏也会导致氧化应激。如果硒、维生素E、维生素A 或其他抗氧化剂不足，就无法维护抗氧化系统正常工作。从而导致氧化应激。

氧化应激和炎症是紧密相连的。烟具有极高的氧化能力。当吸入氧化过的烟草时，肺部组织就会出现损伤，很快引发炎症。因此，烟民大多患有支气管炎。

氧化应激破坏强氧化剂和抗氧化剂的平衡，导致潜在伤害。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA 碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。氧化应激，过度的ROS 活性状态，与血管疾病状态（如高血压、动脉粥样硬化）有关，反应性氧化物（reactive oxidative species，ROS）是血管细胞增长的重要细胞内信号。神经退行性病变中ROS 增加；在冠状动脉疾病状态ROS由于血管细胞外超氧化物歧化酶减少而加剧，而超氧化物歧化酶在正常情况下是对抗超氧化物阴离子的重要保护性酶；ROS 在肺纤维化、癫痫、高血压、动脉粥样硬化、帕金森病、猝死中均扮演重要角色。

（二）端粒学说

端粒是染色体末端的特殊结构，由富含G（鸟嘌呤苷酸）的简单重复序列组成，可由自带引物的逆转录酶催化合成。当它缺失时，会使染色体不稳定，易被核酸酶所降解。

近年来，引起生物学家极大兴趣的是人体成纤维细胞染色体在复制过程中的极限现象（Hayflick 细胞分裂极限，一般低于50～60 次）和染色体端粒由于复制不完全而不断地缩短的现象。端粒（telomere）与衰老密切相关，染色体DNA 每复制一次，端粒就缩短一截，人体成纤维细胞端粒每年缩短十几个碱基，人体外周血白细胞端区长度随增龄变化，其长度平均每年减少约35 bp（碱基对）。当染色体端粒短到一定长度时，细胞的繁殖就不能继续进行，细胞分裂次数便达到了极限，进而导致细胞和整个生物体的死亡。有些学者认为端粒就是生命时钟。同时，其他研究也发现，有些肿瘤细胞在繁殖过程中由于端粒酶的作用，端粒不缩短，因此肿瘤细胞的繁殖永无休止，不仅能解释细胞繁殖终止的原因，而且连同肿瘤细胞的永生原理也随之迎刃而解了。

（三）线粒体DNA 损伤学说

线粒体DNA 损伤是近年来国际上研究衰老机制的热点，有学者认为它是细胞衰老与死亡的分子基础。从细胞生物学角度讲，线粒体是细胞进行氧化磷酸化产生能量的主要场所（95%），是细胞的“动力工厂”，在线粒体内发生氧化作用，产生高能分子三磷酸腺苷（ATP），供细胞生命的需要（其中包括转化为生物电）；线粒体DNA 损伤时，能量（ATP）产生减少，影响细胞的能量供给，导致细胞、组织、器官功能的衰退；同时线粒体也是机体产生氧自由基的主要场所。因此认为，线粒体的变性、渗漏和破裂都是细胞衰老的重要原因。延缓线粒体的破坏过程，可能是延长细胞寿命，进而延长机体的寿命的关键。

（四）体细胞突变学说

体细胞在紫外线、X 射线、毒素、各种致突变物等因素的作用下发生DNA 断裂，染色体畸变，基因突变。估计一生中约10%DNA 发生突变，若损伤得不到修复，那么进一步复制就会产生差错，导致蛋白合成受阻或合成无功能蛋白质，必然影响细胞各方面的功能，所以细胞功能随年龄增加而下降（突变积累）。

（五）遗传程序假说

遗传程序假说认为不同种属的生物之所以有不同的寿命，是因为它们的出生、发育、成熟、衰老和死亡都是由遗传基因决定的。一个人的寿限，有一种预先计划好的信号，由亲代的生殖细胞精子和卵子带到子代，这种信号称“寿命基因”或“衰老基因”。它存在于细胞核染色体的脱氧核糖核酸的序列中。实验室培养的人体细胞，一般分裂50 次左右不再分裂，与这种基因作用密切相关。

（六）内分泌功能减退学说

内分泌能通过内分泌腺分泌的激素调节人体生长、发育、成熟、衰老、死亡的过程。有人提出，垂体定期释放“衰老激素”，该激素可使细胞利用甲状腺素的能力降低，从而影响细胞的代谢力，是衰老和死亡的原因。人类在衰老时以性激素分泌水平降低最为明显，如男子的睾酮、女子的雌激素明显下降。除此之外，其他内分泌腺，如胰岛细胞的分泌功能也明显下降，受体组织细胞膜对胰岛素的接受能力也同时下降，所以老年人易患糖尿病。

（七）衰老基因学说

衰老并非由单一基因所决定，而是一连串基因激活和阻抑，并通过各自产物相互作用的结果。经过遗传学家几十年的辛勤探索，现已确定的与衰老和长寿有关的基因已达10 多种，如：AGE21、RAS2P、LAG21、LAC21、DAF22、DAF216、DAF223、CLK21、SPE226、GRO21等。这些基因或与抗氧化酶类的表达有关，或与抗紧张、抗紫外线伤害有关，有的与增加某种受体的表达有联系，也有的与哺乳动物精子的产生相关。许多“衰老基因”到底起什么作用，目前还不是很清楚。有人认为，这种基因编码的蛋白质可抑制DNA 和蛋白质的合成。衰老基因在表达前被阻遏基因表达产物所抑制，阻遏基因是多拷贝的，随着分裂次数增加不断丢失，其产物也越来越少，浓度抑制不了衰老基因的表达时，衰老基因的表达产物就会抑制DNA，蛋白质的合成，造成细胞的衰老死亡。

上述有关衰老的几个学说从不同角度论述了衰老的原因，但还有待于深入研究。