毛泽东在中国主权问题上是不可征服的，无论是强大的帝国主义国家，还是当时的社会主义同盟国家，谁要不平等待我、不尊重中国领土主权完整，任何企图休想达成。毛泽东说，只要它们（帝国主义国家）一天不改变敌视中国的态度，我们就一天不给帝国主义国家在中国的合法地位。

新中国成立后，以美国为首的一些帝国主义国家，对新中国实行政治上包围、经济上封锁、外交上孤立的政策，甚至还不惜发动挑衅战争。1950年6月25日朝鲜战争爆发，27日美国派遣舰队进驻台湾海峡，用武力阻止中国人民解放台湾；同时在我国的南、西南方向组织干涉中国的行动，企图扼杀百废待兴的新中国。毛泽东毫不屈服，顶住天大的压力，毅然组织中国人民志愿军赴朝作战，打败了美帝国主义，维护了中国的主权和领土完整。

在台湾的主权问题上，毛泽东与来自各个方面的分裂企图进行了坚持不懈的斗争。1972年，毛泽东与尼克松握手，中美关系的大门被打开。在关于台湾问题的谈判中，毛泽东坚持中华人民共和国是中国唯一的政府，解放台湾是中国的内政，美国军队必须撤出台湾。与日本邦交正常化时，坚持了台湾是中华人民共和国领土不可分割的一部分。在与其他国家建立外交关系时，在台湾问题上都坚决捍卫国家主权的立场，从而制止了一切企图分裂台湾的图谋，捍卫了中国领土主权。

20世纪50年代，苏联民族利己主义和大国沙文主义严重，总想将中国置于它的控制之下，损害中华民族的利益，毛泽东坚决进行了抵制。1950年2月，毛泽东与苏联签订了《中苏友好同盟互助条约》，废止了1945年苏联与国民政府签订的不平等条约，签订了《中华人民共和国苏维埃社会主义共和国联盟关于中国长春铁路、旅顺口及大连的协定》，收复了中国的主权利益。这一条约和协定，也成为中国100多年来与外国签订的第一个平等条约。1958年4月，苏联提出在中国建立长波电台，归苏联控制，后又趁中国希望苏联提供原子潜艇时要求在中国建立联合舰队；1959年又要求中国给印度一片领土。毛泽东的态度十分鲜明，坚决回绝一切损害中国主权、牺牲中华民族利益的任何要求，就是单个指头也不行。