（七）联盟破裂 白帝受命
诸葛亮虽然特别关注关羽镇守的荆州，但在刘备进位汉中王后刚半年，荆州的形势却发生了天翻地覆的变化。
建安二十四年（219）七月，在刘备进位汉中王的同时，镇守荆州的关羽开始北伐。关羽留南郡太守麋芳守江陵，将军傅士仁守公安， 自率大军北进，围攻曹仁于樊城。曹操派于禁、庞德援助曹仁，但八月间霖雨不停，汉水暴涨，于禁所督七军皆没于水，于禁本人降于关羽，庞德被关羽擒杀。关羽又派别将围攻襄阳，曹操所置的荆州刺史胡修、南乡郡太守傅方皆降于关羽。到了十月，弘农郡陆浑县的孙狼等人也起兵反曹，遥受关羽印号，以为内应。当时的关羽威震华夏，逼得曹操曾想迁离许都，以避其锐。
就在此时，司马懿与蒋济建议曹操派人劝孙权偷袭荆州，许割江南之地以封孙权，这样则樊城之围自解。曹操听从此计，派人去劝说孙权。
而在此之前，关羽曾在三件事情上使孙权非常恼怒。一是孙权曾派人为己子求娶关羽之女，关羽不但不许婚，反而辱骂其使。二是建安二十年（215）孙刘以湘水为界中分荆州后，孙权临湘水置关储粮，而关羽在得到于禁等数万人马之后，粮食乏绝，遂擅取孙权湘关之米。三是关羽围樊城而得于禁等人马之后，威势更振，孙权为了讨好关羽，表面主动请求出兵援助，而暗中却命令援兵迟留不动，关羽知道后，骂孙权道：“小貉崽子，竟敢如此，如果攻下樊城，我难道不能消灭你吗！”（原文见《三国志·关羽传》裴松之注引《典略》）以上三件事情，说明关羽在处理与孙权的关系问题上是有过错的，为孙权破坏孙刘联盟而偷袭荆州提供了借口。
但借口毕竟只是借口，而孙权偷袭荆州的根本原因则是他视荆州为立国之命脉，志在必得。所以，当曹操派人劝他偷袭荆州时，他立即答应。而此时孙权集团中力主孙刘联盟的鲁肃已死，接替鲁肃驻兵陆口的是早想夺取荆州的吕蒙，孙权便将偷袭荆州的重任交给吕蒙。
吕蒙为了迷惑关羽，假称病重，离开陆口返建业就医，而派名望不高却有真才的年轻将领陆逊至陆口接替自己。陆逊至陆口以后，故意写信给关羽，态度非常谦恭，极力称颂关羽，而暗自收敛锋芒，深藏不露，想以此使关羽放松警惕。关羽果然被吕蒙和陆逊的计策所迷惑，不再提防江东，而将原先留守荆州的兵马调去增援围攻樊城，使荆州的兵力非常空虚。
吕蒙乘荆州兵力空虚之机，由建业来到浔阳，尽伏其精兵于战船之中，使白衣之人摇橹，装作商贾之状，昼夜兼程西进。关羽沿江所置的侦察士兵全被吕蒙收缚，使关羽得不到一丝一毫吕蒙偷袭荆州的消息。关羽所派留守公安的傅士仁与留守江陵的麋芳，素嫌关羽轻己，又因供应军资不力，怕关羽治罪，于是在吕蒙兵临城下时先后出降。吕蒙遂顺利地袭取了荆州，并尽虏关羽及将士家属。
关羽在樊城前线虽然从曹操大将徐晃处得知吕蒙将袭荆州的消息（曹操命徐晃有意告诉关羽），但他自恃江陵、公安二城防守坚固，非旦夕可拔，又因樊城有必破之势，如释之而去，则前功尽弃，故而犹豫不肯撤兵。等到得知荆州已失的确凿消息后，关羽才撤兵南返，然为时已晚，军无斗志，士卒纷纷离散。关羽数次派入命驻守上庸的刘封、孟达发兵救援，但刘封、孟达以山郡初附、未可轻动为由，拒不接受关羽的命令。关羽自知孤立无援，乃退入南郡当阳县之麦城，不久又弃城逃遁，从者仅十余骑。建安二十四年（219）十二月，孙权大将潘璋的部下马忠，在南郡临沮县之章乡设伏擒获关羽及其子关平，斩之。荆州从此归孙权所有。
远在成都的诸葛亮虽然一直关注着关羽镇守的荆州，但荆州竟在刘备事业发展到顶峰时期突然丢失。荆州的丢失，直接责任虽然在关羽，但更与诸葛亮战略决策的失误有关。诸葛亮当年在“隆中对策”时为刘备所做的战略决策中有两项重要内容，这就是“跨有荆益”与“外结好孙权”。但是，诸葛亮忽视了一个最基本的事实，即从长远看，“跨有荆益”与“外结好孙权”是互相矛盾的，不可能并存。也就是说，刘备既想占有荆州，又想维护孙刘联盟，从长远来看，是绝对办不到的，两者只能得其一，不可能兼得。荆州对孙权和刘备当然都很重要，但从地理位置看，对孙权尤为重要，是其立国之命脉。荆州与刘备占领的益州之间，有三峡阻隔，交通非常困难。对刘备来说，荆州是孤悬三峡之东的一块飞地，得之当然更好，即使不能得到，他仍可凭借益州的四面险阻，在蜀中长久立国。这个道理，已被许多历史事实所证明。相反，荆州与孙权占领的扬州之间，有长江相连，交通便利，朝发夕至。对孙权来说，荆州与扬州是不可分割的一个整体，不控制荆州，他在长江下游便无法长久立国。这个道理，也被许多历史事实所证明。从长远来看，刘备如果占住荆州不放，则孙权总有一天必然会破坏孙刘联盟，发兵夺取；刘备如果想维护孙刘联盟，则必须把荆州让给孙权。诸葛亮既想让刘备长久占领荆州，又想长久维护孙刘联盟，这只是他自己一厢情愿的设想，根本没有考虑孙权是否会长久接受。单纯强调与孙权搞好关系而不顾他在荆州的实际利益，孙权是不会接受的。孙权的性格如同越王勾践，既多谋善变，又能屈身忍辱。在赤壁之战和战后最初几年里，为了借助刘备的力量共同对付曹操，他可以维护孙刘联盟，并暂时忍耐，让刘备占有荆州。但随着情况的发展和条件的变化，特别是在刘备夺取成都和汉中之后，孙权绝不会再继续忍耐。何况夺取荆州是孙权父子兄弟三代人梦寐以求的大事，也是他们的既定国策，其中孙坚还为此献出了性命。所以，孙权最终破坏孙刘联盟而夺取荆州，有其必然性，并不奇怪；值得奇怪的倒是诸葛亮竟没有考虑到“跨有荆益”与“外结好孙权”之间所存在的不可调和的尖锐矛盾。如果从这个角度看问题，则荆州的丢失，便不能完全由关羽负责。即使换成另外任何一位将领，甚至由刘备或诸葛亮亲自镇守荆州，与孙权的联合也只能是暂时的，早晚必然会兵戎相见。孙权不夺得荆州，是绝不会善罢甘休的。建安二十年（215）由孙权引起的荆州之争，便是先兆。
战略失策 丢失荆州
荆州丢失，对刘备来说是个巨大损失，它使诸葛亮当年在“隆中对策”中提出的“跨有荆益”、待机两路出兵北伐的设想化为泡影。从此，刘备的势力被囿于三峡以西的四川及汉中、云贵一带，其发展受到很大的限制。
刘备称帝诸葛为相
建安二十五年（220）正月，魏王曹操死，其子曹丕嗣位为魏王，改建安二十五年为延康元年。此年十月，汉献帝被迫禅位，汉朝灭亡，曹丕即帝位，国号为魏，建都洛阳，又改延康元年为黄初元年。十一月，曹丕降封汉献帝为山阳公。
建安二十六年（221，刘备奉汉为正统，仍用建安年号）初，远在成都的刘备、诸葛亮等人闻听传言，误以为汉献帝已遇害，于是为献帝发丧，追谥为“孝愍皇帝”。群下劝刘备即帝位，以继汉统，刘备未许。诸葛亮劝道：“今曹氏篡汉，天下无主，大王是刘氏后裔，继承汉统，即皇帝位，乃义不容辞之事。”（原文见《三国志·诸葛亮传》）刘备乃于四月在成都即帝位，国号仍为汉，世称蜀，亦称蜀汉，以诸葛亮为丞相，改建安二十六年为章武元年。
刘备称帝后，决定立即讨伐孙权，为关羽报仇，重新夺回荆州。群臣苦苦劝阻，刘备一概不听。临出兵前，张飞被部将张达、范强所杀，并持其首而投降孙权，这更激起刘备讨伐孙权的决心。章武元年（221）七月，刘备亲率大军东进，吴班、冯习所领的四万前锋部队在巫县初战告捷，接着占领了秭归。章武二年（222）正月，刘备来到秭归，派吴班、陈式领水军进驻夷陵，占领长江两岸。二月，刘备从秭归率大军自江南沿山推进，连营数百里，前锋驻屯于夷道、猇亭，另派黄权督江北诸军以防魏师。孙权派陆逊为大都督，率兵五万拒敌。陆逊据守有利地形，坚持以逸待劳，不与刘备决战。两军对峙数月，到了闰六月盛夏之时，酷暑难忍，刘备兵疲意沮，乃移入密林结营，准备秋后再战。陆逊抓住时机，全线出击，采用火攻，连破刘备四十余营，斩其大将张南、冯习，以及胡王沙摩柯等，杜路、刘宁等降于陆逊。刘备自猇亭逃至马鞍山，陈兵自绕，准备再战。陆逊督军四面围攻，蜀兵土崩瓦解，死者以万计。刘备率残兵夜遁，到秭归后舍弃舟船，由陆路逃归白帝城。而在江北督军的黄权，因道路隔绝，无法还蜀，遂于八月率众降魏。这次战役，史称夷陵之战。
关羽被杀，荆州丢失，是刘备一大损失；夷陵之战中遭到惨败，也是刘备一大挫折。从此，蜀国元气大伤。经过这两次重大打击，刘备在白帝城一病不起，病危之际，他派人到成都去请诸葛亮，准备托付后事。
从章武元年（221）七月刘备讨伐孙权开始，到章武二年（222）闰六月败归白帝城为止，这整一年时间里，诸葛亮的任务仍然是“镇守成都，足食足兵”，以主要精力为刘备坚守本营，巩固后方。但刘备在夷陵之战中毕竟遭到惨败，而诸葛亮对这次惨败究竟有无责任呢？要回答这个问题，我们还是看看诸葛亮在得知夷陵之战失败后的一段感叹：“法正若在世，就能阻止主公，使他不东行；即使东行，也一定不会失败。”（原文见《三国志·法正传》）从诸葛亮的这个事后感叹看，他内心是不赞成刘备出兵讨伐孙权的。但在刘备即将出兵时，群臣谏阻者甚多，今史籍中有据可查的就有赵云、秦宓等人，甚至连诸葛亮的兄长诸葛瑾也奉孙权之命，从江东向刘备写信求和，然而，我们查遍史籍，却找不到诸葛亮的劝阻之辞。这样，可以肯定地说，诸葛亮虽然内心不赞成刘备出兵，但也没有公开劝阻。至于诸葛亮不加劝阻的原因，可能有三条。第一，刘备得知关羽被杀、荆州丢失的消息后，怒不可遏，决心出兵，除了法正之外，别人是无法劝阻的，而当时法正已死，诸葛亮估计自己的劝阻也未必奏效，故而不加劝阻。第二，刘备决心出兵、发誓夺回荆州的想法，在诸葛亮看来，是为了重新实现“跨有荆益”这一战略决策，与自己的本意相合，故而不加劝阻。第三，在诸葛亮看来，蜀汉居长江上游，总体上得地势之利，如果有像法正那样的智术之士为刘备临阵参谋，观变出奇，则战胜孙权仍是有可能的，故而不加劝阻。胡三省在《资治通鉴注》中曾针对诸葛亮的那段感叹而说道：“观孔明此言，不以汉主伐吴为可，然而不谏者，以汉主盛怒而不可阻，且得上流，可以胜也。兵势无常，在于观变出奇，故曰孝直在必不倾危。”这个看法，大体猜中了诸葛亮当时的心态。所以，无论诸葛亮出于何种原因而不劝阻刘备出兵，但作为丞相，他对刘备兵败夷陵都负有一定的责任。
夷陵惨败刘备托孤
诸葛亮于章武三年（223）二月奉诏自成都来到白帝城。三月，弥留之际的刘备授意诸葛亮代为草拟了给太子刘禅的遗诏。临终之时，刘备托孤于丞相诸葛亮和尚书令李严，并对诸葛亮说：“君之才能是曹丕的十倍，必能安定国家，最终成就大事。若刘禅可以辅佐，就辅佐他；若其不才，君可取而代之。”又告诫刘禅说：“你与丞相共事，侍奉丞相应如父亲一样。”诸葛亮见刘备对自己如此信任，遂感激受命，涕泣答道：“臣将竭尽辅佐之力，贡献忠贞之节，继之以死。”（原文均见《三国志·诸葛亮传》）不久，刘备即于四月二十四日去世，时年六十三。