第四节 性染色体病

性染色体病（sex chromosome disease）是指性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。性染色体虽然只有1对，但性染色体病约占染色体病的1／3；新生儿中性染色体病的发病率列于表12－12，总发病率为1／500。性染色体病的表型与性染色体有关。一般而言，因X染色体失活、Y染色体外显基因少，使性染色体不平衡的临床表现减少到最低限度，故没有常染色体病严重。除Turner综合征（45，X）及个别患者外，大多在婴儿期无明显临床表现，要到青春期因第二性征发育障碍或异常才就诊。

一、性染色体的数目异常

（一）Klinefelter综合征

本病因1942年Klinefelter等首先报道而命名，也称先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症。1956年，Bradbury等证明这类患者体细胞间期有一个Barr小体（正常男性Barr小体为阴性）；1959年，Jacob等证实其核型为47，XXY。因此，本病亦称为XXY综合征。

1.发病率 本病发病率相当高，在男性新生儿中占1／1 000～2／1 000，在身高180cm以上的男性中占1／260，在精神病患者或刑事收容者中占1／100，在不育的男性中占1／10。

2.临床表现 以身材高、睾丸小、第二性征发育差及不育为特征。患者四肢修长、身材高、胡须和阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；音调较高，喉结不明显；约25％病例有乳房发育，皮肤细嫩；外阴多数正常无畸形，6％病例伴尿道下裂或隐睾。新生儿期睾丸大小正常，但至青春期时睾丸小而硬，体积为正常人的1／3；睾丸精小管基膜增厚，呈玻璃样变性，无精子。典型病例的血浆睾酮仅为正常人的一半；个别患者睾酮正常，血中雌激素增多。少数患者可伴骨髓异常、先天性心脏病，智能正常或有轻度低下。一些患者有精神异常或精神分裂症倾向。就不同核型患者临床表现分析，个别嵌合型患者可生育；X染色体数目越多，性征和智力发育障碍越严重，伴有的体格异常更多见。此外，患者易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。

3.核型与遗传学 80％～90％的病例为47，XXY；10％～15％为嵌合型，常见的有46，XY／47，XXY、46，XY／48，XXXY等。此外，还有48，XXXY、49，XXXXY、48，XXYY等。嵌合型患者中若46，XY的正常细胞比例大时临床表现轻，可有生育能力。本病额外的染色体由细胞分裂时染色体的不分离产生，约1／2病例来自父方第1次减数分裂不分离，1／3来自母方的第1次减数分裂，余为母方的第2次减数分裂或合子的有丝分裂不分离；母亲年龄在母方第1次减数分裂时发生染色体不分离的病例中是增加的，但其余病例可能与母亲年龄无关。

4.治疗 在染色体分析确诊后，于青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型，改善患者心理状态。若疗效不佳，不必久用。男性乳房发育，可手术切除。凡具Y染色体而性腺发育不良者，易有性腺恶变，应给予重视。

（二）XYY综合征

本病于1961年由Sandburg等首次报道。本病的发生率为1／900，核型为47，XYY，额外的Y染色体肯定来自父方精子形成过程中第2次减数分裂时发生Y染色体的不分离。XYY男性的表型一般正常，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降；大多数患者可以生育，个别患者生育XYY的子代，但大多生育正常子代。

（三）多X综合征

1959年，Jacob首先发现1例47，XXX女性，称为“超雌”。本病发病率在新生女婴中为1／1 000。X三体女性可无明显异常，约70％患者的青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。1／3患者可伴先天畸形，如先天性心脏病、髋脱位；部分患者可有精神缺陷。约2／3患者智力稍低。X染色体越多，智力发育越迟缓，畸形亦越多见。核型多数为47，XXX，少数为46，XX／47，XXX，极少数为48，XXXX、49，XXXXX。体细胞间期核内X小体数目增多，额外的X染色体几乎都来自母方减数分裂的不分离，且主要在第1次，母亲年龄增加的影响见于来自母方第1次减数分裂不分离的病例。

（四）Turner综合征

本病于1938年由Turner首先报道并命名，也称为女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，又称为45，X或45，X综合征。1954年，Polani证实患者细胞核X小体阴性；1959年，Ford证明其核型为45，X。

1.发病率 在新生女婴中发病率约为1／5 000，但在自发流产胎儿中可高达18％～20％，在怀孕胎儿中占1.4％，其中99％流产，即在宫内不易存活。

2.临床表现 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（身高120～140cm）、肘外翻为特征。患者出生体重轻，新生儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊；面容：内眦赘皮，上睑下垂，小颌，后发际低；约50％有蹼颈，乳间距宽，第4、5掌骨短，皮肤色素痣增多，性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器及乳房为幼稚型。此外，约50％患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。患者常因身材矮小或原发闭经就诊。智力可正常，但低于同胞，或轻度障碍。

3.核型和遗传学 约55％的病例为45，X，还有各种嵌合型和结构异常的核型，最常见的嵌合型为45，X／46，XX，结构异常为46，X，i（Xq）。一般来说，嵌合型的临床表现较轻，轻者可能有生育力，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征。身材矮小和其他Turner体征主要是由X短臂单体性决定的，但卵巢发育不全和不育则更多与长臂单体性有关。

本病的单个X染色体大多来自母方，也即约75％的染色体丢失发生在父方，约10％的丢失发生在合子后卵裂早期。

4.预后及治疗 除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。青春期用女性激素治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态，但不能促进长高和解决生育问题。有人用低剂量雌、雄激素和生长激素治疗本病患者的矮小身材，每种药在短期内或许有效，但对大量患者的治疗尚在研究中。

二、X染色体的结构异常

常见的X染色体结构异常包括各种缺失、易位和等臂染色体。它们的临床表现多样，主要取决于涉及染色体上的哪些区段异常，因为不同的区段载有不同的基因，缺失导致的体征也不同。

（一）X短臂缺失

Xp远端缺失（XXp－）患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。有研究显示，Xp11片段对卵巢的发育具有重要作用，此片段缺失会引起不孕。X染色体长臂等臂染色体［X，i（Xq）］的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。

（二）X长臂缺失

X长臂缺失（XXq－）在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全、原发闭经、不育，而无其他诸如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其他体征。X染色体短臂等臂染色体［X，i（Xp）］与此类似。Xq中间缺失累及q13－q26者性腺功能正常，但有其他体征，可见中段缺失与Turner综合征体征出现有关。

通常部分缺失、形成环状或等臂染色体的X染色体均选择性地失活，从而保证有1条正常的X染色体。