第三节 Down综合征

Down综合征又称先天愚型，是发现最早、最常见的染色体畸变综合征，占小儿染色体病的70％。1866年，由英国医生Langdon Down首先描述，故命名为Down综合征。本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性这两个特点，并很早就引起了一些人类遗传学家的注意。例如，1932年Wardenburg曾认为先天愚型患者千篇一律地都有一整组症状，这是否可能是一个具有特定染色体畸变的例子。他建议检查先天愚型患者是否可能有“染色体缺陷”或“不分离”，又或“染色体重复”，但由于当时还没有合适的方法对他的这一结论加以验证，所以对先天愚型的研究未能深入下去。直到建立了人类染色体分析技术后，1959年春Wardenburg的建议终于被接受，法国的细胞遗传学家Lejeune等分析了9例先天愚型患儿经培养的成纤维细胞的染色体，首先证实此病为21三体。

一、发病率

本病新生儿的发病率是1／1 000～2／1 000，发病率随母亲生育年龄的增加而增高，尤其是当母亲年龄＞35岁时，发病率明显增高（见表12－5）。

二、表型特征

Down综合征患者有多种临床表现，主要表现为智力低下（患者的IQ在20～60之间，平均为40～50）、发育迟缓和特殊面容。一般情况下，Down综合征患者最直接的表现是他们都具有明显的、与众不同的微小畸形特征（表12－9）。尽管一些患者都因具有这些典型的特征而易于被识别，但并不是所有的患者都表现出这些特征，而具有表中所列的所有特征的患者是非常罕见的。因此，Down综合征的一般特点包括：①这是一种很明确的综合征，尽管在症状上有所不同，但并不会影响诊断。②多数情况下，都是新发生的、散在的病例，家庭中很少有1个以上的该病患者。③单卵双生具有一致性，但偶尔也会有例外，这可能是由于在形成其中一个时，发生了染色体丢失。④男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育。⑤随母亲年龄增加该病的发病率也升高，尤其是当母亲年龄＞35岁时发病率明显升高。⑥患者的预期寿命短，且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑，与Alzheimer病相符，伴痴呆症状；易感染表明免疫功能缺陷，先天性心脏病的发生率也增加，用抗生素和心脏外科手术治疗可以延长患者的寿命。⑦表型特征的表现度不同。⑧急性白血病病死率增加了20倍，其原因尚不清楚。

三、遗传分型

根据患者的核型组成不同，可将Down综合征分为3种遗传学类型。

（一）游离型（21三体型）

游离型即标准型。据统计，此型约占全部患者的92.5％。核型为47，XX（XY），＋21。此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。其中不分离发生在母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第1次减数分裂不分离。减数分裂不分离的机制还有待进一步研究，可能与染色体支架蛋白－拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ）的活性改变有关。极少部分是遗传而来的，即母亲是患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞很少的嵌合体，如果其生殖细胞中嵌合21三体细胞，她们的子女就有可能遗传获得额外的21号染色体，特别是较年轻的、有过1个以上的21三体型孩子的母亲。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。

（二）易位型

此型约占5％，增加的1条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的1条染色体发生罗氏易位，染色体总数为46，其中1条是易位染色体。最常见的是D／G易位，如核型为46，XX（XY），－14，＋t（14q21q），其次为G／G易位，如核型为46，XX（XY），－21，＋t（21q21q）。患者的易位染色体如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者（balanced translocation carrier），其核型为45，－21，＋t（Dq21q）或45，＋t（Gq21q）。染色体平衡易位携带者在生殖细胞形成时，理论上经减数分裂应产生6种类型的配子（图12－1），但实际上只有4种配子形成，故与正常个体婚配后，将产生4种核型的个体。由此可见，染色体平衡易位携带者虽外表正常，但其常有自然流产或死胎史，所生子女中，约1／3正常，1／3为易位型先天愚型患儿，1／3为平衡易位携带者。但如果父母之一是21／21平衡易位携带者时，1／2胎儿将因核型为21单体而流产，1／2核型为46，－21，＋t （21q21q），因此活婴将100％为21／21易位型先天愚型患儿（图12－2）。所以21／21平衡易位携带者不应生育。低龄母亲与高龄母亲所生Down综合征患儿中遗传性与非遗传性易位病例的发生率见表12－10。

（三）嵌合型

此型较少见，约占2％。此型产生的原因：一是由于减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起超数的染色体发生丢失而形成含有47，＋21／46两个细胞系的嵌合体。由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲生育年龄的增加而增加；二是合子后（post－zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第1次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，－21两个细胞系，而后一种细胞很难存活，因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例越多，则此患者症状越轻。有研究表明，有丝分裂过程中不分离形成的嵌合体与母亲生育年龄无关，在发表的文章中由于有丝分裂不分离形成的嵌合体估计占17％～30％。因本型患者的体细胞中含有正常细胞系，故临床症状多数不如21三体型严重、典型。如47，＋21细胞系比例＜9％时，一般不表现出临床症状。

四、分子机制

（一）21号染色体的分子解剖学

2000年5月，由日本、德国等国科学家通力合作的人类21号染色体DNA序列测定工作完成，论文在Nature杂志上发表。21号染色体是人类染色体中最小的一条，由51×106bp组成，约长46cm，包含600～1 000个基因，占整个人类基因组的1.7％。用染色体显带技术显示，21号染色体短臂分1区3带，长臂分2区，1区仅有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分为3个亚带（表12－11）。

用细胞遗传学和分子生物学方法对多例Down综合征患者进行分析，结果表明有一短的重复序列导致部分Down综合征的表型。现已证明这是大约为400kb的DNA。图12－3所示的是引起Down综合征部分表型的DNA序列及位于21号染色体上基因座的一些资料。

（二）21号染色体上与Down综合征表型相关的基因

通过对部分21三体的基因型与表型关系的研究，现已将Down综合征的24种特征定位在21号染色体的6个小区域，其中2个区域尤为引人关注：①D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛及9种外貌特征（包括鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第5指短且弯、足第1和第2趾间距宽）。②D21S55－MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、Brushfield斑－虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域。D21S55在Down综合征的发病机制中起重要作用，在21q22.2跨0.4－3kb。D21S55及21q22.3远端被称为Down综合征关键区（Down syndrome critical region，DCR）。一些研究已显示与Down综合征发病有关的基因可能是一些结构基因或调控基因，但具体作用机制尚不太清楚。

1.与智力发育迟缓相关的基因

（1）Down综合征细胞黏附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因：位于21q22.2－22.3，长75Mb，编码一种细胞黏附分子。该基因不同程度地表达在成人脑组织中，小鼠DSCAM基因的组织原位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表达，提示DSCAM参与神经系统分化，并与Down综合征中枢和外周神经缺陷有关。反转录酶聚合酶链反应（RT－PCR）检测显示该基因也表达在人胚胎和7.5～10周胎儿心脏组织中，其过度表达与Down综合征的先天性心脏病发生也有关系。

（2）活性依赖性神经保护蛋白（activity－dependent neuro protective protein，ADNP）基因：ADNP基因多在海马、大脑皮质和小脑中表达，ADNP由828个氨基酸构成，PI为5.99，广泛分布于所有器官。经多项研究显示ADNP是一新型的热休克蛋白，它为Down综合征提供一个该机体所缺乏的保护作用。

（3）DCR1基因：该基因位于21q21.1－22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。一系列实验显示DSCR1在体内参与调节钙调磷酸酶（calcineurin）的活性，而钙调磷酸酶又可调节许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与Down综合征的学习和行为变化有关。

2.与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）相关的基因

（1）COL6A1／2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含1个冯·威勒布兰德因子（Von Willebrand factor）基因，该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。Down综合征编码的该蛋白若有氨基酸改变，发生先天性心脏缺陷的概率会增加。

（2）KCNE－2基因：该基因位于21号染色体长臂，与KCNE－1基因相似。它在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，转录长度为35kb，编码123个氨基酸残基的开放阅读框架。在氨基酸水平，KCNE－2与人类Isk蛋白高度相似。Isk是一种膜蛋白，当与KCNQ－1或KCNE－1形成复合物后，即构成被缓慢激活的电压依赖型K＋通道。KCNE－2位于细胞膜上，N－端位于细胞外，因与Isk相似程度高及亚细胞水平表达的组织特异性，可认为KCNE－2参与形成心脏电压依赖型K＋通道，其异常可能与CDH有关。

3.与白血病相关的基因 白血病在Down综合征患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。FISH检查显示：Down综合征患者的21号染色体上的21q11.2和21q22两个区域有潜在的结构改变。在6／8的有明显白血病症状的Down综合征患者中发现D21S65－D21S55和D21S19－D21S219／D21S220间位点缺失或部分缺失。21q22上的AML1基因易位也常产生白血病。AML基因又称CBFα或PEBP2α基因，是异二聚体转录因子基因家族成员之一。在人类已鉴定出3个AML基因：AML1位于21q22.1，AML2位于1p36，AML3位于6p21。AML1在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA（188～480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤胚胎干细胞（ES cell）分化。

4.与肌张力低下相关的基因 肌张力低下几乎出现于所有Down综合征患者中，其发生主要与位于21号染色体上DCR区（Down综合征关键区）D21S335和D21S337之间的MNBH／DYRK1基因有关。MNBH基因由17个外显子组成，跨越150kb，通过不同启动方式产生2种转录单位——MNBHa和MNBHb。MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。虽然这2种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由TATA式启动子开始的表达只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表达模式提示MNBH与影响大多数Down综合征患者的肌张力低下的病理生理有关。

Down综合征还伴有其他疾病，如内分泌异常、肠道异常和免疫缺陷、耳聋等先天性缺陷，其基因型与表型的关系尚待研究。

21号染色体DNA测序的完成，无疑将加快21号染色体基因功能的研究，对揭示Down综合征及其他疾病的分子病因，更快、更精确地诊断Down综合征，并且在分子病理学上进行干预性治疗，都具有深刻的意义。

五、诊断、治疗及预防

（一）诊断

1.临床筛查 Down综合征临床诊断的正确率甚高，90％以上的病例根据典型的Down综合征面容及智力低下即可做出诊断。如Down综合征在新生儿期除特殊面容外还有肌张力低、第三囟门、通贯手、小指短而内弯、小指一条褶纹、足跖沟、足第1和第2趾间距宽（草鞋足）等易被观察的临床指征。但新生儿期患儿有时面容不够典型，又难以观察智力反应，故易被忽视而漏诊，所以还应进行染色体分析予以确诊，这将对遗传咨询提供依据，特别是查出易位型患者，追查其家系染色体，检出平衡易位携带者，可预防患儿的再出生。

2.染色体检查 绝大部分为21三体型，少数为嵌合型和易位型。染色体检查对本病的诊断是决定性的。如先天性智力低下还可由其他类型染色体病引起。

3.血液学改变 Down综合征患者白细胞计数正常，中性粒细胞数相对增多，分叶少且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，血红蛋白F和血红蛋白A2升高，无须治疗，能自发恢复，但常在1～2年后出现真正的白血病。

4.酶的改变 过氧化物歧化酶（SOD－1）基因位于21q22。21三体综合征患者细胞中SOD－1的含量较正常人高50％，中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50％，其基因也定位于21号染色体上。

（二）治疗

目前，对促进智力发育无特效药物，可试用γ－氨酪酸、谷氨酸、维生素B6、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。对有先天性心脏病患者，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长患者的寿命。

（三）预防

（1）为防止Down综合征患儿的出生，对以下人群应做产前检查：①35岁以上的孕妇；②30岁以下且生过Down综合征患儿的孕妇；③其双亲之一是平衡易位携带者；④其双亲之一是嵌合体者。取妊娠16～20周的羊水细胞或9～12周的绒毛膜细胞做染色体检查。如胎儿为21三体，则应终止妊娠。

（2）为防止Down综合征患儿的出生，对以下人群应做染色体检查：①年龄在30岁以下且生过21三体患儿；②一级亲属中有Down综合征患者或有平衡易位携带者的妇女。如孕妇为平衡易位携带者应做产前检查。21／21易位携带者不应生育。

（3）育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量X线照射；不随便服用化学药物；预防病毒感染。

（四）预后

3／4的Down综合征胎儿在怀孕期已自发流产，且大部分发生在妊娠3个月内，仅约1／4胎儿能活到出生。患者智力低下，缺乏抽象思维能力，精神运动性发育缺陷，但许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃饭、上厕所等。一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。但绝大部分患者都不能靠自己在社会上活动。Down综合征患者在30多岁时智能便开始下降，通常伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退，这些表现是阿尔茨海默（Alzheimer）病的症状，但这些症状出现过早。随着医疗水平的不断提高，现在的Down综合征患者的生存期比以前感染未能控制时要长，许多人可以活到成年。

（五）遗传咨询

Down综合征中极大部分为典型的三体型，发生率随母亲生育年龄的增加而增高，因此高龄孕妇（＞35岁）应做产前诊断。多年来，在美国、加拿大等发达国家对＞35岁孕妇普遍都做产前诊断，以预防Down综合征患儿的出生。但由于绝大部分孕妇在35岁以下，而事实上未经产前诊断的35岁以下的孕妇所生的Down综合征患儿占了80％，不可能对全部孕妇做羊水穿刺检查。所以近些年来，国外提出于孕中期用孕妇血清标记物筛查Down综合征胎儿。由于Down综合征胎儿的孕妇血清的甲胎蛋白（AFP）及雌三醇（UE3）低于平均水平，绒毛膜促性腺激素（h CG）高于平均水平，因此对妊娠期（妊娠15～21周）的孕妇测定此3项值，即所谓的“三联筛查”，再结合孕妇年龄，计算出危险度，以决定是否行产前诊断。其检出率为48％～83％，假阳性率约为5％。1995年，Wallance等发现在孕早期（妊娠11～13周） Down综合征胎儿的母血清中二聚体抑制素A（由黄体和胎盘分泌的一种异二聚糖蛋白）含量明显升高，也可筛查Down综合征胎儿，是一种敏感、特异的新方法，且可提早诊断，减轻孕妇痛苦，比三联筛查更具优越性，其检出率为65％，假阳性率为4％。Down综合征的再发风险，总的来讲为1％，对女性孕育年龄较大者，再发风险无明显增高（仍可参考表12－5）。但对于＜30岁的年轻孕妇来讲，其胎儿再发风险增高，约为1.4％，原因不明，推测年轻孕妇的生殖细胞中可能嵌合有21三体细胞。

对于各种平衡易位型携带者，其遗传后果也不完全相同。Dq21q平衡易位携带者理论上通过减数分裂可以形成6种配子，但受精后除不能发育者外，仅可产生3种胎儿：正常胎儿、平衡易位者和易位型三体患儿，即产生患儿的风险为33.3％。但实际风险较低，其再发风险可根据经验估计，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，产生患儿的风险为10％～15％；如为父亲，则风险为5％或更小。21q22q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的概率比D／G易位高，风险率＜10％。21q21q易位携带者虽不常见，但尤为重要，因为其只能产生三体或单体的合子，即不可能有正常表型的胎儿；因单体不能存活，故此种易位型携带者的后代将100％为三体型患儿，所以21q21q携带者不宜生育。从上述几种易位型携带者子代再发风险率看，均明显高于典型的三体型，尤其是21q21q携带者。因此，检测平衡易位携带者的双亲具有重要意义。