第二节 糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变及诊断技术的进步而迅速蹿升。欧美人群糖尿病患病率为2％～3％，中国人糖尿病发病率达6.7％（2011），已超过世界平均水平（6.4％）。在发达国家，糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡原因，成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生难题。

一、糖尿病的临床特征

糖尿病的临床表现是以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。慢性高血糖导致各种脏器尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。糖尿病包括多种亚型。

（一）1型糖尿病

1型糖尿病（OMIM＃222100）也称为青少年型糖尿病，常在青少年期即发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒。患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情，属于自身免疫性疾病。患者由于胰岛β细胞膜上HLA－Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为糖尿病。

（二）2型糖尿病

2型糖尿病（OMIM＃125853）常发生于中年以后，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。发病多为自主神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱，导致低血糖倾向及多食、肥胖。2型糖尿病患者随年龄增长出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器官对胰岛素产生抵抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16％～39％（表7－2）。2型糖尿病的发病率占糖尿病的90％～95％。

（三）其他类型的糖尿病

其他类型的糖尿病包括呈常染色体遗传的糖尿病、妊娠糖尿病等。

二、糖尿病发生的遗传因素

糖尿病的发生有着明显的遗传基础，青少年型糖尿病的遗传度高达75％。研究显示，糖尿病患者家族史阳性者占25％～50％；双生子研究也发现单卵双生子的糖尿病发病一致率为45％～96％。

（一）糖尿病的候选基因

通过基因组扫描等技术已获得与1型糖尿病和2型糖尿病相关的一些基因，目前研究得比较多的候选基因包括以下几个。

1.胰岛素基因 胰岛素基因位于11p15，由3个外显子和2个内含子组成，该基因已被克隆并已完成测序。目前发现该基因上5个位点的突变与糖尿病的发生有关。

2.胰岛素受体基因 胰岛素受体是一种细胞膜糖蛋白，其基因位于19p13.3－13.2，基因长度为120kb左右，由22个外显子和21个内含子组成。胰岛素受体基因突变，可引起胰岛素受体蛋白结构和功能的改变，从而影响受体与胰岛素的特异性结合，与糖尿病的发生有关。

3.葡萄糖激酶（GCK）基因 GCK基因位于7号染色体短臂，由10个外显子组成。GCK的基因突变多为错义突变，引起GCK结构的改变，降低酶的活性。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病（maturity onset of diabetes in young，MODY）。

4.HNF1α和HNF4α基因 该基因位于12号染色体，是肝细胞中的重要的转录因子，也是对胰腺β细胞的发育和功能有着重要影响的转录因子。HNF4α位于20号染色体长臂，是HNF1α基因的转录调控因子。

5.IPF－1基因 位于13q12.1，IPF－1也是一种转录因子，目前已至少有4种IPF－1的突变被认为会导致胰腺发育不全。

6.线粒体基因 1992年，Ballinger首先在一个母系遗传的糖尿病伴感觉神经性耳聋的家系中发现1例DNA 10.4kb的缺失，以后又在这一类糖尿病的家系中发现mtDNA中tRNA基因3243位点存在A→G点突变，至今已报道45个家系199名2型糖尿病患者带有此点突变，其中82％患者患有糖尿病，说明该位点的突变和2型糖尿病相关。

（二）糖尿病与HLA多态性

HLA－DQB1*301、DQB1*302、DQB1*201与1型糖尿病有一定的关联。DQα链52位为非精氨酸，DQβ为非天冬氨酸时对1型糖尿病强烈易感；HLA－DRB1的DR3与DQB1*201之间存在连锁不平衡，HLA－DRB1的DR4与DQA1*301之间存在连锁不平衡，所以DR和DR4也与1型糖尿病相关。各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病的发生，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。

三、糖尿病发生的环境因素

在糖尿病的发病中，年龄、饮食习惯等环境因素也起到重要的作用。由于生活习惯的改变，近年来我国糖尿病的发病率呈上升趋势。

（一）肥胖

肥胖是2型糖尿病的重要诱发因素。肥胖会使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物学效应降低，导致血糖升高。

（二）感染

曾有报道，在柯萨奇B4病毒感染流行后发现人群中糖尿病的发病率上升。在1型糖尿病致病因素的研究中，发现柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒等可导致实验动物的胰岛感染，β细胞破坏，而造成糖尿病的发生。

（三）拮抗激素

胰高血糖素等拮抗胰岛素生理作用的激素分泌过多，引起胰岛分泌功能的调节异常，在导致糖尿病代谢紊乱的机制上有重要影响。

（四）其他

应激、缺乏体力活动、多次妊娠与分娩均有可能成为2型糖尿病的诱发因素。应激状态下胰高血糖素等拮抗激素分泌上升；肾上腺素、雌激素、钙离子拮抗剂、苯妥因钠等激素或药物也会成为糖尿病的诱因。