梅毒病程长，临床表现多种多样，需与许多疾病相鉴别。

（一）一期梅毒

一期梅毒硬下疳需与下列疾病相鉴别。

1．阴部固定性药疹 它是对药物的过敏反应，一般在服用去痛片、安乃近、苯巴比妥（鲁米那）、磺胺数小时至十几个小时后，在男性龟头、包皮，女性大阴唇及肛门等处发生红斑、紫斑、水疱、糜烂时有刺痒及疼痛。停药及对症治疗之后可以在数日至2周内治愈，再服致敏药物时可再发。

2．软下疳 软下疳是由杜克雷嗜血杆菌引起的性传播疾病。

3．急性女阴溃疡 多见于20～40岁未婚女子，常与性生活无关，不属于性传播疾病，现较少见。临床分为3型：Ⅰ型，急性发作伴发热，外阴痒痛，继之形成溃疡，大小阴唇肿痛，严重者小阴唇破坏缺损。Ⅱ型，发病轻缓，不伴发热，多在前庭、大小阴唇处形成溃疡，有脓性分泌物，触痛。Ⅲ型，与Ⅱ型类似，但为多发性散在小溃疡，如针帽或米粒大小浅在溃疡。病程短，约1周可愈。

（二）二期梅毒

以皮疹为主，需与下列疾病相鉴别。

1．银屑病 又称“牛皮癣”，非传染性疾病。以点状红斑、鳞屑性皮疹为特征，分布对称，好发部位在肘后、膝前、躯干、头部等。刮鳞屑可见“血露”现象。临床上可表现多种皮疹形成，其中点滴型、玫瑰糠疹型、蛎壳型易与二期梅毒疹相混淆。

2．玫瑰糠疹 非传染性皮肤病，常见，好发于春秋季，初发疹多见于腰腹部，呈椭圆形的淡红色鳞屑斑，称“母斑”。1～2周后躯干部陆续出现蚕豆大小椭圆形或圆形薄鳞屑斑，其分布大多与肋间隙或皮纹走行一致。面部、手足、小腿几乎不发生。

3．多型性红斑 非传染性皮肤病，常见，皮疹特征是在手足部位出现圆形或椭圆形红斑、暗紫红斑。约黄豆大或蚕豆大，表面可有水疱，还有丘疹、斑丘疹混杂发生。古称多形性红斑。易与二期梅毒的多形红斑样发疹混淆。

需要与二期梅毒疹鉴别的皮肤病尚有：类银屑病、药物疹、花斑癣、远心性环状红斑、扁平苔癣等。

（三）三期梅毒

需与下列疾病相鉴别。

1．下肢溃疡 多由静脉曲张引起，又称静脉曲张综合征。

2．寻常性狼疮 属皮肤结核，好发于面部、颈部、臀部及四肢。基本损害为鲜红或暗红色米粒至黄豆大的软性结节（狼疮结节），逐渐增大、增多、相互融合成片，境界明显，不断向外周扩展，呈不规则状，表面可有薄屑。结节可自行吸收或破溃，形成穿凿不整的溃疡。继之形成萎缩性或肥厚性或条索状瘢痕。在瘢痕边缘又可产生新的结节，患处常可见到结节、溃疡和瘢痕同时出现。