细菌制药厂

人们熟知激素、淋巴因子、神经多肽、调节蛋白、酶、凝血因子等人体活性多肽以及某些疫苗对于疾病的诊断、预防和治疗有着重要的价值。但由于材料来源困难、技术难度大、造价高而不能付诸应用，往往使患者望而却步。但是日益发展的微生基因工程为人类提供了一个生产药物的强有力的技术手段。

根据目的基因导入内的受体细胞的类型，可将基因工程分为3类：微生物基因工程、植物基因工程和动物基因工程。微生物基因工程是最早出现也是研究最多的新兴技术领域。这是将目的基因（异源基因）导入微生物细胞内进行克隆，即无性繁殖。在这个过种中，异源基因会在大肠杆菌中得到表达，产生出相应的蛋白质来。最常用的微生物是大肠杆菌。它是一种寄生在人和动物肠道里的无害细菌，不仅繁殖速度极快。也比较容易接受外来的遗传物质。因此，科学家们纷纷把它作为理想的受体，把异源有用基因植入其体内，构建能生产对人类有用的物质的基因工程苗，也就是对大肠杆菌进行基因改造，使其成为有用物质的生产工厂。

首先，我们来介绍一个人生长激素释放抑制素的“生产”是怎样进行的。

人生长激素释放抑制素（简称SS）是一种多肽激素，它由14个氨基酸组成，在人的肠道以及胰脏中合成。这种激素有广泛的生理功能，最主要的是参与生长的调节。它能抑制生长激素、胰岛素等其他激素的分泌，对胃炎、糖尿病、急性胰腺炎、肢端肥大症等都有治疗作用。

SS这种激素尽管作用举足轻重，但是生产起来十分困难。以前一直是用绵羊的脑作原料，50万头绵羊的脑只能提取几毫克，价格昂贵至极。所以自从基因工程技术诞生以来，就有许多科学致力于用基因工程的方法来生产这种激素。1977年，美国的科学家成功地使细胞菌产生了SS激素。这是基因工程园地里开放出的第一朵艳丽夺目的花朵。

这项基因工程是如何进行的呢？

首先，根据遗传密码，按照SS的14个氨基酸的排列顺序，人工合成了SS的基因，然后在基因的两端各安上一个“黏性末端”。接着，把大肠杆菌的一种质粒PBR322，用限制性内切酶切开，造成2个“黏性末端”，再通过DNA连接酶把SS基因同质粒重组在一个环状的DNA杂种分子，然后把这个杂种质粒导入大肠杆菌中。但是最初的实验一再受挫，大肠杆菌不产生SS，经过研究发现，只有SS基因还不行，还得装上一个“开关”，于是把大肠杆菌控制“消化”乳糖的那个基因的“开关”切下来，装在SS基因前面，结果还是找不到SS。进一步的研究发现，原来不是细菌不产生SS，而是因为SS分子太小，而且又不是大肠杆菌本身的“传统”产物，所以细菌一面生产，一面又被分解掉了。揭开了事情的真相以后，就对原来的杂种质粒动了一次大“手术”，换上了一个大一点的“开关”。这样，细菌终于产生出了带有SS的多肽。接着，把多肽从大肠杆菌中分离出来，在体外用溴化氰处理，最后提纯到了和天然SS一样的人生长激素释放抑制素。

动物细胞的基因，能在细胞里“开动”起来，这是基因工程取得的重大突破。这一成就引起了世界范围的震动，这不仅提供了进一步阐明高等生物基因表达的基础，还具有重大的经济价值。若是用常规方法提取SS，价格异常昂贵，一般病人只能望尘莫及；而用大肠杆菌生产它，价格可大幅下降。1979年成立的美国基因工程公司，早在1983年就将用这种方法生产出的人生长激素释放抑制素投放市场。

人生长激素释放抑制素的成功生产，为利用微生物基因工程生产其他激素类药物开辟了道路。从此，其他一些人类重要的激素也源源不断地被生产出来。

胰岛素是从胰脏的胰岛细胞里分泌出来的，它是治疗糖尿病的特效药。胰岛素能调节血液里的糖分的含量，保持血糖平衡。糖尿病患者由于自身不能分泌胰岛素，因糖的新陈代谢不正常而在痛苦的煎熬中度日。对这种病人的治疗，只能依靠注射胰岛素来解决。而胰岛素在过去只能依靠从猪和牛的胰脏中提取出来，数量有限，成本很高，是千百万糖尿病患者可望而不及的贵重药品，于是科学家们便着手应用基因工程方法用大肠杆菌生产胰岛素。从20世纪70年代起，美国科学家首先合成了胰岛素基因，利用大肠杆菌的质粒作为运载体把人工合成的人胰岛素基因植入大肠杆菌内。这种杂种质粒随着大肠杆菌的繁殖而复制和扩增。新加入的胰岛素基因便操纵着大肠杆菌大量产生人胰岛素。1978年，美国基因工程公司的科学家宣告这项实验获得成功，这是继细菌产生生长激素释放抑制素之后，微生物基因工程取得的又一项重大突破。1982年，正式用基因工程菌生产出胰岛素药品，2年后进入商业化生产，从而根本改变了胰岛素生产依赖猪和牛的胰脏的现状。据推算，用这种方法生产的人胰岛素的成本比从猪、牛胰脏提取的要便宜30%～50%。大肠杆菌繁殖一代只需30～40分钟，这样可以快速生产胰岛素。如用2000升培养液就能提取100克胰岛素，相当于从1吨猪胰脏中提取的产量。

利用“细菌制药厂”生产医用药物变为现实后，人们利用这种方法生产的药物接连不断。

人的生长激素是人体内必不可少的一种激素。缺少它。人就会导致垂体性侏儒症。这种激素只能从外伤致死者的脑下垂体来提取，产量极为有限，全世界极端短缺，售价十分昂贵。为了解决这一难题，科学家们致力于用微生物基因工程技术来制造人的生长激素。

1978年，美国加利福尼亚大学研究组和南旧金山基因技术公司宣布，已把鼠的生长激素基因移到大肠杆菌中，并说明了功能。1979年7月，他们又宣布用基因工程技术使细菌产生人生长激素首次获得成功，并得到了0．2毫克样品。他们在技术上也较以前有新的进展：先用化学法合成生长激素的前69个核苷酸，其余的部分用酶促法合成，然后将2个片段连接起来，通过载体运入大肠杆菌。

生长激素释放肽结构式

这一成果具有重大的经济意义。据推算，假如要获得从6万个尸体的人脑垂体中提取的人脑激素量，改用基因工程法使细菌产生生长激素，只要225千克细菌发酵液就足够了。生长激素还是治疗烧伤、骨折、胃出血、加速伤口愈合以及预防老年患者肌肉萎缩等症的必需药物。1983年，基因工程菌生产的人类生长激素产品开始投放市场。到1990年，利用基因工程菌生产的这种蛋白质药品在全世界销售额已超过1．5亿美元，带来了巨大的经济效益和社会效益。

“细菌制药厂”生产的另一重要产品是松弛素。松弛素是妇女顺产的必备药品，有了它可以大大减缓妇女在生育时的痛苦，也可以减少剖腹产的比例。人们还发现，在临床上使用松弛素时，孕妇的关节炎也往往随之消失，但产后，关节炎又会复发。那么是不是松弛素对关节炎也有疗效呢？这是个极令人感兴趣的问题，但却因用常规方法生产松弛素成本高、产量低，难以用足够松弛素去试验以最终确定其对关节炎的疗效。为了能尽快提供价廉质优数量充分的松弛素，美国基因技术公司与澳大利亚一家研究所合作，成功地用细菌产生了这种药品，它既可满足产妇的需要，也为探讨松弛素在医学上的进一步应用创造了条件。

干扰素是用基因工程技术产出的又一种重要药物。干扰素是人体或动物的细胞产生的一种蛋白质，它可以使细胞获得对病毒感染的免疫力，能够治疗由病毒引起的疑难病症。但是干扰素只能从人的血液中提取，每千克的人血只有0．5微克，其昂贵程度就可想而知了。针对这一现状，科学家积极寻求用基因工程技术来生产干扰素。1980年，美国基因公司把人体白细胞干扰素基因转移到大肠杆菌中，使大肠杆菌成功地生产出了干扰素。经过临床试验证明，所生产的干扰素具有重要的医学价值和经济价值。