基因与遗传易感性疾病

一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向。但这些疾病不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅l%～10%。这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病。正因为它们的遗传基础很复杂，且受到环境因素的影响，故这类疾病又称为遗传易感性疾病或遗传倾向性疾病。

先天畸形就属于遗传易感性疾病。先天畸形又称出生缺陷，是指由胚胎发育紊乱引起的形态、结构、功能、代谢、精神、行为等方面的异常。先天畸形可因遗传因素、环境因素或两者的相互作用而发生。常见的先天畸形有脊椎裂、腭裂、唇裂、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。

先天畸形的病因既有遗传因素，也有环境因素，还有两者共同作用。遗传因素有染色体畸变、单基因遗传、多基因遗传等。由遗传因素和环境因素引起的先天畸形属于多基因遗传。由遗传因素和环境因素共同引起的畸形是最常见的。在所有先天畸形中至少有40%的确实原因目前尚不清楚。先天畸形中，当遗传因素起决定作用时，也常由环境因素诱发了基因突变或染色体畸变；同时，当环境因素起决定作用时，畸形的发生常与母体和胎儿的基因型也有关。可见遗传或基因因素在先天畸形发生中的基础作用。

先天畸形的子女受累风险明显高于一般群体，了解这一特点对于优生优育非常重要。研究发现，先天畸形的发生与多种基因异常有关，如：发育调节基因、转录因子类基因、原癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体基因、蛋白激酶C相关基因、同型半胱氨酸代谢相关基因等有关。

成人许多常见的慢性病、多发病，如原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘病等都属于多基因病。这类疾病的发病是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。当在任何一个个体中，有特殊的多种致病基因共同作用时，潜在发病危险性就大。当一个个体继承了致病基因的正常组合，他（她）们超过“危险阈值”时，环境因素就可决定疾病的表现和严重程度。家庭成员患同一种疾病时，该个体必须继承相同或极相似的基因组合，这种情况发生的可能性在一级亲属中明显大于较远的亲属。多基因遗传的易患性必须服从于基因控制特定功能的特异蛋白质合成这个基本事实。

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠状动脉性心脏病或冠心病，有时又被称为冠状动脉病，或缺血性心脏病）指由于冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。动脉粥样硬化可引起多种病症。冠状动脉病大多数病例为有明显环境因素作用的多基因遗传病。

男性、家族史、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等是引起此病的危险因素。

冠状动脉粥样硬化性心脏病发病机理

高血压病是一种复杂的多基因遗传病。高血压病具有家族聚集现象和复杂的遗传方式，其遗传率约为30%～60%，而以多基因遗传为主。据调查发现，许多高血压病患者有家族史。父母双方一方有高血压者，其子女要比双亲均无高血压的子女高血压患病率高出1．5倍；双亲均有高血压者，则其子女高血压患病率要高2～3倍。分子遗传学研究表明，该病与两个重要的基因——血管紧张素转化酶基因和血管紧张素原基因有关。德国科学家宣布，他们找到了导致人体肥胖和高血压的一种新基因。德国科学家发现“G－朊”的基因会导致血管狭窄和其他症状，并引发高血压和肥胖症，进而造成心肌梗死、中风或肾衰。

糖尿病是由于体内胰岛素分泌量不足或胰岛素效应差，葡萄糖不能进入细胞内，导致血液中的葡萄糖升高、尿糖增加的一种内分泌疾病。糖尿病的典型症状是“三高一低”，即：多饮、多食、多尿和体重减轻。糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症，而且现在的糖尿病有扩大化和年轻化的倾向。一旦糖尿病发生，目前不能根治，不仅降低患者的生活质量，而且给社会、家庭和个人带来沉重的经济和精神负担。

成人正常空腹血糖值为3．9～6．0mmol/L（毫摩尔/升），糖尿病危险人群（肥胖人、老年人、有糖尿病家族史、高血压、高血脂、有妊娠糖尿病史、应激性高血糖等），空腹血糖≥7．0mmol/L或者任一次血糖值≥11．1mmol/L，可诊断为糖尿病。

2型糖尿病的病理生理学

目前将糖尿病分为3型：①1型糖尿病。包括旧称的胰岛素依赖型糖尿病。这型患者血浆胰岛素水平低于正常低限，体内胰岛素绝对不足，必须依赖外源性胰岛素治疗。多见于儿童和青少年，常有糖尿病家族史，起病急，症状较重。②2型糖尿病，包括旧称的非胰岛素依赖型糖尿病。这是最常见的糖尿病类型，占全世界糖尿病病人总数的90%，在我国占95%。发病年龄多见于中、老年人，起病较慢，症状较轻或没有症状，不一定依赖胰岛素治疗。③其他特殊类型糖尿病。往往是其他疾病的伴随症状或并发症。如：感染性糖尿病、妊娠糖尿病、药物及化学制剂引起的糖尿病、内分泌疾病伴发的糖尿病、胰腺疾病伴发的糖尿病等。

在糖尿病的发病诱因中，遗传因素是占有十分重要地位的，已越来越受到人们的关注。根据糖尿病遗传理论的最新进展，与糖尿病的遗传易感性有关的有孟德尔遗传、非孟德尔遗传和线粒体基因突变。

1．孟德尔遗传。目前已知胰岛素基因突变、胰岛素受体基因突变、葡萄糖激酶基因突变和腺苷脱氨酶基因突变等4种单基因变异可引起2型糖尿病，并按孟德尔遗传。由于胰岛素基因密码区的点突变，导致胰岛素肽链上氨基酸排列顺序异常。胰岛素受体基因点突变目前已发现40余种。葡萄糖激酶基因突变，现已发现20余种点突变，与2型糖尿病的亚型，即成年发病型青少年糖尿病有关。而腺苷脱氨酶基因突变亦与成年发病型青少年糖尿病有关。

2．非孟德尔遗传引起的糖尿病。目前认为，大多数2型糖尿病属非孟德尔遗传，系多基因－多因子遗传疾病。

利用DNA重组技术在细菌里生产胰岛素

3．线粒体基因突变引起的糖尿病。

这类糖尿病是最新的研究进展。这是目前国际上唯一能进行发病前正确预测的一类糖尿病，并认为线粒体基因突变糖尿病呈母系遗传，即家系内女性患者的子女均可能遗传到此突变基因而得病，但男性患者的子女均不得病。

除遗传诱因外，其他的危险因素还包括饮食因素。如能量物质摄入过多，膳食纤维、维生素、矿物质摄入过少，以及体力活动太少等等，易引起肥胖。而肥胖是诱发糖尿病很重要的一个因素，超过理想体重50%者比正常体重的糖尿病的发病率高达12倍。大多数2型糖尿病患者体型肥胖。有一种向心性肥胖危险性更大，这是一种腰围与臀围的比例大于0．90的肥胖。因为这种肥胖是脂肪细胞体积的肥大，而不是脂肪细胞数量的增生，这种肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目减少，易发生胰岛素抵抗，是发生糖尿病的重要指征。肥胖时脂肪细胞膜和肌肉细胞膜上胰岛素受体数目减少，对胰岛素的亲和能力降低、体细胞对胰岛素的敏感性下降，导致糖的利用障碍，使血糖升高而出现糖尿病。生理病理因素方面。年龄增大、妊娠、高血压、高血脂等也都是糖尿病的危险因素。超过40岁的人，如果有家族糖尿病史或肥胖，尤其容易患糖尿病。妊娠期间雌激素增多，而雌激素一方面可以诱发自身免疫，导致胰岛B细胞破坏；另一方面，雌激素又有对抗胰岛素的作用。因此，多次妊娠可诱发糖尿病。环境因素方面。包括：空气污染、噪音、社会的竞争等，这些因素容易诱发基因突变，突变基因随着上述因素的严重程度和持续时间的增长而越来越多，当突变基因达到一定程度即诱发糖尿病。