基因与遗传性疾病

科学的发展使人们对疾病的认识逐步深入，已由整体、器官、组织和细胞水平进入了分子水平，即基因水平。目前人们普遍认为除了外伤和非正常死亡外，几乎人类所有疾病的发生都与基因或DNA的直接或间接改变有关。

遗传性疾病或简称遗传病是由于患者体内某种基因的完全或部分缺失、变异等造成其相应表达产物的量或和质的异常，因而功能异常而产生的一类疾病，它主要由遗传因素引起。遗传性疾病的发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础，按一定的方式传于后代。

人类遗传性疾病的种类繁多，目前一般分为以下5类。

1．单基因病。单基因病由单个基因突变所致。又因为它们符合孟德尔遗传方式，所以也称为孟德尔式遗传病。人类单基因遗传病至少有5000多种，而其中许多致病基因已经明了。这种突变可发生于1条染色体中，而呈常染色体（或性染色体）显性遗传；也可同时发生于2条染色体上，而呈常染色体（或性染色体）隐性遗传。单基因病较少见，发生率较高时也仅为1/500，但危害性很大。

2．多基因病。多基因病包括那些有一定家族史但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及常见的遗传易感性疾病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智力发育障碍等）。这类疾病由遗传因素和环境因素共同作用引起。

多基因病群体中易患性变异与阈值图解

3．染色体病。染色体病是指染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从基因角度来说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化。因此，这类疾病对个体的危害往往大于单基因病和多基因病。

4．体细胞遗传病。单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病是由于体细胞基因突变引起的。这类疾病包括恶性肿瘤和自身免疫缺陷病等。

5．线粒体遗传病。线粒体是除细胞核之外唯一含有DNA的细胞器。线粒体DNA发生突变引起的疾病称为线粒体遗传病。线粒体遗传遵循母系遗传方式。随着对线粒体DNA的深入研究，线粒体遗传病正在引起人们的逐步重视。

染色体是遗传物质的载体。染色体在细胞周期中经历凝缩和舒展的周期性变化。在细胞分裂中期染色体达到凝缩的高峰时，形态恒定、轮廓清晰，这时是染色体观察的最佳时间。染色质和染色体是同一物质在不同细胞周期、具有不同生理功能的不同表现形式。从细胞间期到细胞分裂期，染色质通过螺旋化凝缩成为染色体；而从细胞分裂期到细胞间期转化的过程中，染色体又解螺旋舒展成染色质。

染色体遗传病是一类涉及单个基因即一对等位基因突变所致的疾病，可按遗传方式分为：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态（Aa）时，是否表现出相应的性状或遗传病。假定A为显性基因，杂合状态（Aa）时，只有基因A控制的性状表现出来，呈现出某种临床症状，而基因a的作用没有表达出来，则基因a称为隐性基因。临床症状是表现出来的性状，称为表现型或表型。若杂合子（Aa）能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。杂合子（Aa）不能表现出与隐性基因a有关的性状或遗传病，或者只有纯合子才表现出性状或遗传病时，其遗传方式称为隐性遗传。常染色体病约占染色体病的2/3。

一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。由这种致病基因导致的疾病称为染色体显性遗传病。染色体显性遗传病可以分为：完全显性遗传、不完全显性遗传、共显性遗传、不规则显性遗传和延迟显性遗传5种类型。

凡是致病基因杂合状态（Aa）时，表现出像纯合子一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性。短指症是完全显性遗传的典型例子。本症为较常见的手（足）部畸形，因指骨或掌骨短小，或指骨缺如，导致手指（趾）变短。

当杂合子（Aa）的表现型较纯合子（AA）轻时，这种遗传方式称为不完全显性或半显性，又称中间型遗传。出现这种现象的原因是杂合子（Aa）中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到一定程度的表达，而临床表现是二者综合作用的结果。

当一对常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性之区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传。最常见的共显性遗传是ABO血型的遗传。ABO血型决定于一组复等位基因。复等位基因是指在一个群体中，一对特定的基因座位上有多种基因；而对于每一个人来说只能具有其中的任何2个等位基因。复等位基因产生的基础是一个基因发生多种突变，产生了多种基因型的结果。血型的遗传规律性在亲子鉴定、器官移植和输血中具有重要的意义。

一般情况下，拥有显性基因的个体应该发病，但有些杂合子（Aa）并不发病，有时表现程度有差异，这种情况称为不规则显性。产生这种现象的可能原因是受修饰基因的影响而不表现出临床症状，失去了显性基因的特点。修饰基因是指本身没有表型效应，但能影响主基因的功能，使主基因的表型不完全或削弱主基因的作用，从而出现各种表现度和不完全的外显率。多指症属于不规则显性遗传性疾病。

有些显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性。延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足1/2。如慢性进行性舞蹈病就属于此类疾病。年龄对这类疾病的发病起一定的作用。本病杂合子个体发育早期，致病基因并不表达，但到一定年龄后，致病基因的作用才逐步表达出来。

白化病谱

控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传。由这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。白化病、先天性聋哑和苯丙酮尿症等属于常染色体隐性遗传病。白化病患者全身黑色素细胞均缺乏黑色素，所以皮肤、毛发呈白色。本病患者只有当一对等位基因是隐性致病基因纯合子（aa）时才发病，所以患者的基因型都是纯合子（aa）。当一个个体为杂合状态（Aa）时，虽然本人不发病，但为致病基因的携带者，能将致病基因a传给后代。因此，患者父母双方都应是致病基因（Aa）的肯定携带者。如果2个杂合子（Aa）婚配，后代子女患者（aa）占1/4，表型正常者占3/4。表型正常的人中1/3基因型为纯合子（AA），2/3为杂合子（Aa），是致病基因的可能携带者。

性染色体上的基因所控制的遗传性状或遗传病，在遗传上总是和性别相关的。目前已知的性连锁遗传的致病基因大多在X染色体上，与性别相关联的遗传方式称为性连锁遗传。

一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传。

以隐性方式遗传时，由于女性有2条X染色体，当隐性致病基因在杂合状态时，隐性基因控制的性状或遗传病不显示出来，这样的女性表型正常，但她是致病基因的携带者。只有当2条X染色体上等位基因都是隐性致病基因纯合子时才表现出来。在男性细胞中，因为只有一条X染色体，Y染色体上缺少同源节段，所以只要X染色体上有一个隐性致病基因就可发病。男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子。红绿色盲、鱼鳞癣、眼白化病、无丙种球蛋白血症、肾性尿崩症、血友病B、葡萄糖－G－磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏症等均属于X连锁隐性遗传病。

色盲有全色盲和红色绿色盲之分。前者不能辨别任何颜色，一般认为是常染色体隐性遗传；后者最为常见，表现为对红绿色的辨别力降低，呈X连锁隐性遗传。

一些性状或遗传病相关的基因位于X染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传，这种疾病称为X连锁显性遗传病。目前所知X连锁显性遗传病不足20种，如：抗维生素D佝偻病、色素失调症、高血氨症I型等。

由于致病基因是显性的，并位于X染色体上，因此，不论男性和女性，只要有一个这种致病基因就会发病。与常染色体显性遗传不同之处是，女性患者既可将致病基因传给儿子，又可以传给女儿，且机会均等；而男性患者只能将致病基因传给女儿，不传给儿子。由此可见，女性患者多于男性，大约为男性的1倍。另外，从临床上看，女性患者大多数是杂合子，病情一般较男性轻，而男患者病情较重。

常染色体隐性遗传病之色盲

抗维生素D佝偻病是一种以低磷血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。患者主要是肾远曲小管对磷的转运机制有障碍，因而尿排磷酸盐增多，血磷酸盐降低而影响骨质钙化。患者身体矮小，有时伴有佝偻病等各种表现。患者用常规剂量的维生素D治疗不能奏效，故称为抗维生素D佝偻病。从临床观察，女性患者的病情较男性患者轻，多数只有低血磷，佝偻症状不太明显，表现为不完全显性，这可能是女性患者多为杂合子，其中正常X染色体的基因还发挥一定的作用。男性患者与正常女性结婚，所生子女中，儿子全部正常，女儿全部发病；女性患者与正常男性结婚，子女中正常与患者各占1/2。

如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状。这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y连锁遗传。由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传。