1966年5月至1976年10月，在中国爆发了一场史无前例的“文化大革命”运动，它像狂风暴雨般地席卷了中国大地，时间长达十年之久，使党、国家和人民遭到建国以来最严重的挫折和损失。在“文化大革命”中，刘少奇成为中国最大的受害者之一。

导致“文化大革命”这场长达十年灾难性的运动，有多方面的原因，也有一个长时间的过程。在“文化大革命”前的十年中，我国的社会主义革命和建设取得了辉煌的成就，这都是在以毛泽东为首的党中央领导下取得的。但在这期间，毛泽东在关于社会主义社会阶级斗争的理论和实践上的错误发展得越来越严重，他的个人专断作风逐步损害党的民主集中制，个人崇拜现象逐步发展。党中央未能及时纠正这些错误，林彪、江青、康生这些野心家又别有用心地利用和助长了这些错误。

1965年秋，毛泽东将阶级斗争逐渐扩大化，随着1965年底开展的对吴晗和他的《海瑞罢官》剧本的批判，到后来越演越烈，对吴晗的批判，报刊上发表了批判文章，调门越来越高，给这个说不上有什么错误的剧本，硬加上了反党反社会主义的罪名，实际上成了政治性的围剿。至1966年初，这场批判运动成为社会性批判运动，直接成为“文化大革命”的序幕。

1966年2月2日至20日，林彪与江青合伙炮制了一份《部队文艺工作座谈会纪要》，在纪要中，他们诬蔑“建国以来文艺界被一条与毛主席思想相对立的反党反社会主义的黑线专了我们的政”，后经毛泽东修改发表，于同年的4月14日批发全党，这是发动“文化大革命”所进行的一项极为重要的舆论准备。

随着林彪、江青反革命集团的推波助澜，在1966年5月4日至26日的中共中央政治局会议上通过并发表了《中国共产党中央委员会通知》。这个文件错误地估量了党内和国内的政治形势，为发动“文化大革命”制造了依据。刘少奇在这次会上做了自我批评。这次政治局扩大会议的召开，标志着“文化大革命”进入了全面发动的阶段。

从1965年11月姚文元批《海瑞罢官》的文章发表起，就开始含沙射影地对刘少奇进行批判；1966年8月，党的八届十一中全会起，即在党内开始批判；1967年4月开始，在报纸上不点名地公开批判；1968年10月党的八届扩大的十二中全会，强加给刘少奇“叛徒、内奸、工贼”的罪名，并“永远开除出党，撤销党内外一切职务”，即在全国点名公开批判。

1966年8月1日至12日，中共中央在北京召开了八届十一中全会，会议由中共中央主席毛泽东主持。在此会上，刘少奇受到了毛泽东的严厉批判；8月5日，毛泽东写了《炮打司令部——我的大字报》，大字报虽然未点名，但其目标十分明确地指向了刘少奇，同时也涉及到了邓小平。8月7日，毛泽东的大字报发表后，会议立即转为集中揭发批判刘少奇、邓小平。在此后，红卫兵的发展过快，而且革命中的老领导们，妨碍了林彪、江青的计划，于是在2月5日至18日，先后开了七次“政治生活会”，以“二月逆流”的罪名，对谭震林等人进行了批判，周恩来也因此也受到了责难。此后，中央政治局便在实际上停止了活动。

在1967年1月以前，刘少奇虽然“靠边站”了，但他每天仍坚持读书、看报、看大字报和造反小报，听取批评，他还在真心实意地想如何改造思想、改进工作，想今后如何更好更多地为中国人民服务。但运动的发展，正迅速地向他想象的反面发展。从1967年初开始，对刘少奇的批判和斗争开始逐步升级，一些诬陷刘少奇的大字报纷纷出笼。1月6日，清华大学的“造反派”，在江青的唆使下揪斗王光美；同月，建工学院的“造反派”勒令刘少奇写检讨；中南海一些人组织的造反团、战斗队开始批斗刘少奇和王光美；上海刮起了夺权的“一月风暴”，对刘少奇一连串的打击接踵而来。从此，刘少奇的饮食、起居生活开始不正常，人也明显地消瘦起来，此时的刘少奇内心积满了难以想象的痛苦。

面对这场暴风骤雨的“运动”，刘少奇想要说理、澄清事实真相，简直是不可能的。在群众面前，许多根本就不是自己的错误，更不是什么“罪”的事，为了党和人民的利益、为了顾全大局，他不得不违心地承担着一切责任。他曾对孩子们说过：“只要是对巩固无产阶级专政有利，只要国家能富强，我愿接受组织上给予的任何组织处理。”无论环境多么恶劣，刘少奇仍然以高度的党性要求、克制着自己。

1967年1月13日，毛泽东约刘少奇谈话。这天深夜，刘少奇乘车来到人民大会堂，两位战友、同乡会面后，虽没有往日那样的欢声笑语，但毛泽东态度和蔼，好像与刘少奇之间从来没有发生过什么不愉快的事情。然而，在这特殊的历史条件下，俩人都有各自的心事埋在心头，两人并没有进行推心置腹的交谈。刘少奇先向毛泽东承认、检讨了自己的错误，然后，郑重地提出经过反复思考后的两条要求：“一、这次路线错误的责任在我，广大干部是好的，特别是许多老干部是党的宝贵财富，主要责任由我来承担，尽快把广大干部解放出来，使党少受损失。二、辞去国家主席、中央常委和《毛泽东选集》编委会主任职务，和妻子儿女去延安或老家种地，以便尽早结束‘文化大革命’，使国家少受损失。”

毛泽东当时没有正面回答刘少奇提出的两条要求，只是要他看几本书，并介绍了德国的动物学家海格尔写的《机械唯物主义》和法国唯物主义哲学家狄德罗写的《机械人》等书。谈话结束后，毛泽东亲自送刘少奇到门口，并叮嘱刘少奇“好好学习，保重身体”。自与毛泽东会见后，刘少奇的心情稍好了些，他对今后的处境在思想上升起了一线乐观的希望。他曾对王光美说：“主席对我是有限度的，但是群众发动起来了，主席自己也控制不住”，“主席的伟大，不仅在于关键时刻他比我们站得高，看得远；更重要的是有些设想暂时还办不到时，不坚持己见”。直到这个时候，刘少奇对毛泽东的热爱仍是真诚的，他和王光美更是时刻盼望着毛泽东早点讲话表态，为他们说话。但是，毛泽东虽找他谈过话，但两人都没有敞开心胸地讨论，一些搁在两个之间的问题并没有得到解决。因此这场谈话也不甚乐观。随后，形势越来越坏，同年3月，刘少奇被污为卖国贼，4月被列出八大罪状。

1967年4月6日晚，中南海的一伙“造反派”高喊着口号，闯进刘少奇办公室，勒令69岁的刘少奇从这天起，自己做饭、自己洗衣服和打扫卫生，改变作息时间。4月7日，刘少奇就所谓“八大罪状”写了一篇答辩材料，以充分的理由和铁般的事实写清了事实真相，这倒是给了刘少奇一个说话的机会。答辩材料被抄成大字报，在中南海贴出后，多人争相读看，但几小时后，这张大字报竟被撕得粉碎。4月8日晚，经中央文革讨论同意，通知王光美去清华大学接受批判。刘少奇因精神上受到这一连串的打击，加上改变作息时间和控制安眠药，他连夜都没睡觉，精神和肉体的折磨使他在当天晚上突然发生神经性昏厥。从4月到7月，批斗的手段越来越残忍。至同年的7月18日，刘少奇与王光美两人分开审判，至此夫妻不再相见。1968年8月，刘少奇病危，但仍得不到医治。随着精神与病情的折磨，刘少奇的身体已达到了极限，在1968年11月12日6时45分，也就是刘少奇被强行押送来开封的第27天，他那颗为人民操劳了一辈子的心脏停止了跳动。

刘少奇病危时，也曾有好心人提出让他的亲人来见见面，但是没有人愿意做这个担风险的事。刘少奇去世时，在他的身边没有一个亲人，除了两个枕头，他没留下什么遗产。他一生为无产阶级的事业呕心沥血，死后也名副其实地是个无产者。但他留下了他未竟的事业；留下了他一生为中国人民的解放和社会主义建设事业的不朽的业绩；留下了伟大的思想、高尚的品德和人民公仆的精神。