汉武帝通西域以牵制匈奴。西域组织散漫，牢笼征服并非难事。西汉宣帝时，设置西域都护府，治所在乌垒城（今新疆轮台东北）。直至西汉末年西域始终内属。东汉初西域独立，但不久就又征服。汉和帝永元九年（97年），甘英奉西域都护班超之命出使大秦（罗马帝国）。他率领使团一行从龟兹（今新疆库车）出发，经条支（今伊拉克境内）、安息（波斯帕提亚王国）诸国，到达了安息西界的西海（今波斯湾）沿岸。这次出使虽未到达大秦，但增进了中国人当时对中亚各国的了解。

匈奴问题已经缓和之后，西域本身仍有保留的价值，因为它已成为中国与西方交通的孔道。新辟的西北四郡就是孔道的起发点，此后两千年间中国即或有时不能维持西域的势力，这个孔道的起发点非万不得已时总是不肯放弃。所以历代西北角的一省都有一条长径伸入西域的腹地，这条长径就是汉的西北四郡。

夹杂在西域与中国之间有许多羌人，大半受中国的羁縻，在边地往往与汉人杂居。西域与东汉盛期，羌地大致安定，和帝以后羌汉杂居成为严重的问题。