非甾体类消炎药是具有消炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于骨关节炎等骨关节疾病的治疗，是临床应用最广泛的一类药物。目前，全世界每天约有3000万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500万骨关节炎患者和420万RA患者在服用NSAIDs。

NSAIDs这样命名是为了把它们与具有消炎作用的糖皮质激素和非麻醉性阿片类镇痛药区别开来。各类NSAIDs的化学结构虽然不同，但它们的作用机制及药理作用基本近似，即抑制参与PG合成过程的环氧合酶（cyclo－oxygenase，COX），阻止花生四烯酸转化为PG，减少PG的生成，削弱PG参与炎症反应的作用，从而发挥消炎、镇痛和解热作用。

（一）NSAIDs的分类

1．基于化学结构的分类　NSAIDs是全球最常用的药物种类之一，乙酰水杨酸（阿司匹林）是NSAIDs的原型，但因其用于治疗风湿病所需的剂量较大，不良反应较多，目前已被其他消炎药所替代。20世纪70年代起，NSAIDs经历了快速发展，相继上市多种化学结构类别的不同药物（表9－1）。与原型药阿司匹林相比较，这些新型药物的疗效相当，但不良反应的发生率和严重程度均显著下降。

表9－1　按化学结构分类常用的NSAIDs

2．基于环氧合酶理论的分类　现已证实，NSAIDs的消炎镇痛作用主要是抑制COX，进而减少具有致痛作用的PG的合成。COX主要有2种异构体：COX－1和COX－2。其中，COX－1在绝大多数组织中持续表达，介导基本的生理功能，如保护胃黏膜内层、限制胃酸分泌和血小板聚集等；COX－2则由炎症诱导，负责病理状况下前列腺素的合成等。根据非甾体消炎药对COX－1和COX－2抑制的特点，将NSAIDs分为4大类型。而现在根据NSAIDs对COX－2抑制的特点，一般分为非选择性和选择性COX－2抑制药两大类别。

（1）COX－1特异性抑制药：是指只抑制COX－1，而对COX－2没有活性的药物。目前只有小剂量的阿司匹林被归入此类。小剂量的阿司匹林在预防心脑血管病变和降低心肌梗死发生率方面有较好的疗效和安全性，已被临床所认同。但阿司匹林用于治疗风湿病所需的剂量较大，不良反应较多，目前临床上很少使用。

（2）COX非特异性抑制药：指对COX－1、COX－2的抑制作用在生物学或临床上没有差异性的一类药物。常用药有吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸等。

这类药物有很强的消炎、镇痛和解热作用，其疗效是目前新上市药物所难以超越的。由于有很好的疗效，这类药物仍被各国普遍使用。但是，这类药物的胃肠道不良反应较多，如3个月疗程的内镜下溃疡发生率，萘普生为26%，布洛芬为20．6%。近期有报道指出，布洛芬上消化道溃疡及其并发症的年发生率，与塞来昔布比较，差异并无显著性意义；萘普生和塞来昔布的对照观察发现，胃肠道反应发生率分别为31%和28%。值得重视的是，COX非特异性抑制药无致血管栓塞倾向，不增加心肌梗死发生率，对心血管来说，安全性较高。因此，在临床上只要合理选择病人，严格控制疗程，密切临床观察，这类药物仍不失为一类重要治疗药物。

（3）COX－2选择性抑制药：又称COX－2倾向性抑制药。系指在有效治疗剂量时，主要阻断炎症部位COX－2活性，对COX－2的抑制作用明显大于COX－1。与非选择性COX抑制药相比，上消化道黏膜刺激较少产生，对血小板活性的影响较小。如美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮和尼美舒利等为此类常用药物。

这类药物对COX－2的抑制作用明显大于COX－1，既能较多抑制两种同工酶的致炎作用，又不过分影响两种酶的生理功能。理论上说，COX－2选择性抑制药比COX－2特异性抑制药更合理：既有较强的消炎、镇痛作用，又有较少的不良反应。临床观察也证实，美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮和尼美舒利等对骨关节炎的疗效与双氯芬酸、吡罗昔康及吲哚美辛相当，而不良反应明显较少。较早问世的COX－2选择性抑制药有较好的胃肠道安全性，其记录完全可与COX－2特异性抑制药相比。COX－2选择性抑制药的另一特点是，对肾和心血管的安全性好，罕见发生肾衰竭、水肿和高血压等报道。

（4）COX－2特异性抑制药：这类药物对COX－2有高度选择性抑制作用，即使最大剂量时也不会引起对COX－1的抑制，如塞来昔布和帕瑞昔布等。

由于药物结构和代谢的不同，不同的非选择性NSAIDs在起效和作用时间上可能存在差异，因而在治疗不同性质的疼痛（急性或慢性疼痛）时会显现出不同的效果。大样本研究未发现非选择性NSAIDs在治疗骨关节炎和类风湿关节炎疼痛的疗效上存在差异。

目前认为，非选择性NSAIDs胃肠道不良反应发生的主要机制在于，COX－1源的前列腺素合成受到抑制，进而影响COX－1对胃黏膜的保护作用。因此，人们希望研制出选择性抑制COX－2，而不影响COX－1保护作用的药物，既保留传统NSAIDs的消炎镇痛效果，又尽可能减少胃肠道不良反应的发生。正如人们所期待的那样，选择性NSAIDs抑制药的问世没有令人失望。随着这类药物的广泛使用，COX－2选择性抑制药可能引起心血管事件发生的风险引起人们的关注，并引发对这类药物的质疑。在临床用药中，只强调胃肠道风险是不够的，更多系统的安全性问题可能更值得关注，尤其是老年患者的心血管事件风险的影响可能超过胃肠道风险的影响。

事实上，越来越多的报道已显示，大多数非选择性NSAIDs与选择性COX－2抑制药的心血管风险没有明显差异。针对选择性COX－2抑制药的应用条件，欧洲药品管理局的建议可供临床用药参考：缺血性心脏疾病和（或）脑卒中患者禁用，具有冠心病风险因素的患者避免使用；所有患者应当使用能控制症状的最低有效剂量和最短治疗时间。

3．一氧化氮供体型NSAIDs NSAIDs是仅次于抗感染药的第二大类药物，但严重的胃肠道不良反应和新近发现的心血管不良事件限制了它们进一步的应用。近年来，开发新型的无胃肠道及心血管系统不良反应的消炎药物，成为这一类药物设计的瓶颈。目前，除开发选择性的COX－2抑制药外，研制开发一氧化氮供体型NSAIDs也可能是解决此类问题的重要途径之一。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是内源性化合物，具有明显的保护胃肠道黏膜，维持血管张力，抑制血小板、白细胞的聚集，防止血栓形成和改善血液循环的作用，引起了人们的注意。研究表明，NO供体（即拥有释放NO能力的分子或基团）与NSAIDs耦联生成的一氧化氮供体型NSAIDs（NO－NSAIDs），具有减少NSAIDs的胃肠道和心血管的不良反应、增加对肾脏和心血管的保护作用和NSAIDs疗效的优势。

NO－NSAIDs的问世是近年来消炎药物研究的重大进展，此类药物既抑制COX，产生消炎、镇痛作用，又具有NO介导的胃肠道和心血管保护作用。迄今为止，已有一些NO－NSAIDs进入不同阶段的临床研究，其中NO－萘普生已进入Ⅲ期临床试验，NO－阿司匹林处于Ⅱ／Ⅲ期临床试验阶段，NO－扑热息痛进入Ⅱ期临床试验，NO－氟比洛芬，NO－布洛芬药已在Ⅰ期临床试验阶段，NO－酮基布洛芬和NO－双氯芬酸等即将进入临床研究。在不久的将来，临床上可以使用到这些消炎、镇痛作用强，而胃肠道及心血管风险低的药物。

随着对NO－NSAIDs的深入研究，发现该类药物除有益于炎症的治疗外，也能用于肿瘤的预防和治疗。

（二）NSAIDs的不良反应

1．消化道损害　NSAIDs最常见的不良反应是对胃肠道系统的刺激和组织损害，主要表现为消化不良、恶心、呕吐、腹痛、食管炎及结肠炎，最严重的是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血。但内镜下溃疡和临床上明显的胃肠道不良反应事件之间的关系尚不明确。有资料表明，大约有30%长期服用NSAIDs的患者有消化道症状，约有10%长期服药者发生胃溃疡，其发生率高于不用药者5～10倍，其中有3%患者发展为胃出血和胃穿孔。

随着小肠疾病诊断技术的不断发展，越来越多的临床报告表明，NSAIDs可引起十二指肠以外的小肠损害，表现为小肠黏膜通透性增加、小肠黏膜炎症、蛋白丢失、出血和缺铁性贫血、吸收障碍、小肠溃疡、狭窄和穿孔。

人口统计学特征、并发疾病、治疗措施等多种因素均可影响NSAIDs使用者胃肠道不良反应的发生。NSAIDs导致胃肠损伤的危险因素包括：①年龄＞65岁；②既往有消化性溃疡或出血史；③幽门螺杆菌感染；④合并使用阿司匹林、抗凝药，或同时进行皮质类固醇治疗；⑤使用NSAIDs剂量较大、种类较多或疗程较长；⑥吸烟酗酒史等。

根据胃肠黏膜损伤危险因素的多少，将使用NSAIDs的胃肠道风险分为4个等级，即：低风险（临床上缺乏危险因素证据），中度风险（存在1～2个危险因素），高风险（存在多个危险因素或合并使用抗凝药物、阿司匹林或糖皮质激素），极高风险（既往有消化道溃疡或出血史）。有资料报道，按胃肠道不良反应的大小，将传统的NSAIDs大致分成三类：第一类如吲哚美辛、吡罗喜康；第二类如阿司匹林、萘普生；第三类如布洛芬、双氯酚酸。其中，第一类不良反应较严重，第三类相对安全。肠溶和缓释制剂较传统剂型相对安全，COX－2选择性抑制药的上消化道不良反应则大为减少。众多研究发现，NSAIDs引起胃黏膜损伤通常呈剂量和时间依赖性，口服NSAIDs头3个月内是胃肠道并发症的好发期，长期口服NSAIDs的消化性溃疡发生率为10%～25%。

2．心血管损害　COX－2抑制药是新型的NSAIDs药物，由于其几乎没有胃肠道的不良反应，自从20世纪90年代应用于临床以来，其用量在不断增加。但是，随着2002年发现COX－2抑制药能产生心血管不良反应，2004年发现罗非昔布可以增加心脏事件和脑卒中的风险而在全球范围内被撤市，引起对非甾体消炎药尤其是选择性COX－2抑制药心血管系统安全性的关注。

现有的证据表明，选择性COX－2抑制药可以增加心脑血管事件的风险，包括心肌梗死、脑卒中、心力衰竭、高血压和心律失常等。目前NSAIDs引起心血管事件的发生机制有“血栓学说”和“心肾学说”两种假说。NSAIDs对心血管的影响可被视作连续的过程，在改变了的血管功能，血压调节和心脏保护功能的基础上产生了心血管事件。

除罗非昔布外，其他选择性NSAIDs是否会增加心血管危险性还不确切。安慰剂对照试验尚无足够的证据证明非选择性NSAIDs会增加心血管风险。有研究发现，与其他非选择性NSAIDs比较，萘普生的心血管风险可能较小，而双氯芬酸的心血管风险可能较大。一项观察选择性和非选择性NSAIDs发生心肌梗死风险的荟萃分析发现，塞来昔布的相对危险度为0．96，萘普生为0．98，布洛芬为1．07，罗非昔布为1．26，双氯芬酸为1．44。在非选择性NSAIDs中，双氯芬酸对COX－2的选择性较高，而萘普生是最强的COX－1抑制药。这些观察结果提示COX－1和COX－2的抑制比例可能是发生心血管事件的重要因素。

NSAIDs容易出现急性心血管损害的危险因素包括：①高龄（＞65岁）；②心脑血管病史；③同时使用血管紧张素转化酶抑制药及利尿药；④冠脉搭桥术围术期（禁用NSAIDs）。既往有心血管疾病病史或有心血管疾病危险因素的患者风险最高。

3．肾损害　NSAIDs可引起多种类型的肾损害，是药物性肾损害中很常见的一种，主要表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、水钠潴留、高血钾症等。长期应用NSAIDs，而没有发生急、慢性肾衰竭的患者，会发生一些亚临床肾功能不全症状，主要表现为肌酐清除率下降、尿浓缩功能减退和蛋白尿。虽然这些亚临床症状在停用NSAIDs后会得到逆转，但是有报告指出仍可能遗留一些永久性损害。

在文献中以非诺洛芬、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等引起的肾损害报道较多。选择性环氧化酶－2抑制药如塞来昔布、罗非昔布等也有引起肾损害的报道。

NSAIDs容易出现急性肾损害的危险因素包括：①年龄＞60岁；②动脉硬化或同时服用利尿药者；③肾功能下降，血肌酐增高者；④肾脏低灌注、低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭等。在某些病理情况合并其他肾病危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病、高龄、动脉硬化等已有肾功能下降或合并使用利尿药等情况，更易发生肾损害。医生在用药过程中应注意。

4．肝损害　总的来说，肝毒性是NSAIDs较少见的不良反应，发生率约为1／10　000。几乎所有的NSAIDs均有肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计，228　392例服用NSAIDs患者，肝病发生率为5／10万，比未用药者高2．3倍，严重肝损害16例。丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素增高以阿司匹林所致为最，特别是患有结缔组织病、青少年性类风湿关节炎和系统性红斑狼疮者。严重的或致死性肝损伤以双氯芬酸、舒林酸和保泰松发生较多，发生率为1%～5%。保泰松可导致黄疸、胆汁淤积和肝细胞损害甚至死亡。

5．皮肤不良反应　NSAIDs可以引起各种药物相关皮损，包括麻疹样皮疹、固定型药疹、多形性红斑、假卟啉症、光敏感等。对这些药物反应的流行病学目前尚无广泛的研究，但估计27%的药疹是由服用NSAIDs所致。接受NSAIDs治疗的幼年特发性关节炎患儿中，假卟啉症的发生率可高达10%～12%，与服用NSAIDs的成年人相比，这种不良反应要常见得多。

6．血液系统不良反应　用NSAIDs者出现贫血时应首先考虑胃肠道出血，须立即查明原因。NSAIDs所致的再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症在吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等药物中非常罕见，但在经常使用双氯芬酸的患者中发生的临床报道较多。

NSAIDs对血液系统最常见的影响是抗凝作用。非选择性NSAIDs抑制血小板的COX－1，减少TBA2释放，因而抑制血小板聚集。因此，非选择性NSAIDs能延长出血时间，具有显著的抗凝作用，易发生擦伤时出血，有时会出现鼻出血。正在接受抗凝药治疗的患者不宜用非选择性NSAIDs。选择性COX－2抑制药不影响血小板功能，可用于禁用非选择性NSAIDs的骨关节炎患者。如NSAIDs治疗利大于弊，选择性NSAIDs亦可用于接受华法林治疗的患者，但需严密监测国际标准化比率。同时使用NSAIDs和华法林时，胃溃疡出血的风险更大。

7．中枢神经系统不良反应　几乎所有的NSAIDs都可能发生无菌性脑膜炎，而在自身免疫性疾病患者中，发生无菌性脑膜炎的多数与服用布洛芬有关。但是，正常人使用除布洛芬外的其他NSAIDs也能引起无菌性脑膜炎。老年患者使用吲哚美辛还有发生精神病及其他心理状况改变的风险。

8．对骨折愈合的影响　近年来研究发现，NSAIDs在消炎镇痛的同时可能对骨折愈合会产生不良影响。目前，NSAIDs干扰骨折愈合的确切机制尚不完全清楚，可能通过抑制成骨细胞的成骨活性，抑制骨折端血管再生和细胞增殖，降低骨折端细胞因子水平和损伤介导炎症反应等几个途径来实现。

NSAIDs对骨折愈合的影响主要表现为：①延长骨折愈合时间。有研究结果表明，长期使用双酚酸钠的干预组虽然达到了骨折愈合，但骨痂成熟延迟，软骨数量增多，成熟骨组织减少，明显延长了骨折愈合的时间。②降低骨折愈合强度。国外的对乙酰氨基酚与塞来昔布对照研究表明，塞来昔布组实验大鼠已愈合股骨的最大切变应力和最大切变模量明显降低，组间的差异有非常显著性意义；进一步的组织学切片分析，塞来昔布组骨痂中软骨细胞数量明显高于对照组，从而导致骨折愈合强度明显下降。③增加骨折不愈合率。国外的一项为期4周的罗非昔布、布洛芬和安慰剂的动物对照实验结果显示，安慰剂组骨折全部愈合，罗非昔布组骨折不愈合率为64．7%（P＜0．000　1），布洛芬组骨折不愈合率为17．6%（P＝0．007）。说明无论COX－2特异性抑制药还是COX非特异性抑制药均能明显增加骨折不愈合率，且统计学上有明显差异；与COX非特异性抑制药相比，COX－2特异性抑制药更容易引起骨折不愈合。

（三）NSAIDs不良反应的预防措施

1．对骨关节炎患者，应当根据患者具体病情，选用恰当的治疗方法，尽可能减少NSAIDs的使用。对轻度骨关节炎患者要先给予非药物性的治疗，如锻炼、物理治疗、减轻体重以及热疗或冷疗。如需要使用药物镇痛，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体消炎药的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂（如辣椒碱等）。局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微。如需要药物镇痛，可优先使用对乙酰氨基酚、曲马朵等单纯镇痛药。

2．全面评估患者接受NSAIDs治疗的风险。用药抉择前，必须全面评估患者接受非甾体消炎药治疗的风险状况，综合兼顾考虑患者的骨关节炎病情程度、年龄大小、是否合并其他疾病、是否并用其他药物、过敏史等多种因素。尤其需要考虑的是，患者既往是否有胃肠道疾病和心血管疾病等危险因素。对年老多病的中、高风险患者，应慎用或禁用NSAIDs。

3．掌握各种NSAIDs的药理特性、功效特点、安全性能、禁忌范围等资料。针对不同患者，做出个体化选择，选用最优疗效、最大安全性的NSAIDs。目前尚无充分证据表明，某种NSAIDs的疗效优于其他NSAIDs。药物的药理特性及其安全性，患者的个体差异和药物的成本效益风险比是影响药物选择的主要因素。

4．应该用最小剂量和最短疗程来控制症状。起始治疗应从最小剂量开始，逐渐调整至最佳维持剂量，尽量缩短用药时间，避免长时间使用NSAIDs；避免过量用药及同类药物重复或叠加使用，以降低NSAIDs的不良反应的危险性。

5．如有胃肠道风险的患者，可以采用药物进行预防。①质子泵抑制药，如奥美拉唑，是目前国内防治NSAIDs胃损伤的首选药物，具有高效抑制胃酸分泌等作用，可显著改善胃肠道症状，预防消化道出血，提高胃黏膜对NSAIDs的耐受性；②H2受体抑制药。有关研究表明，标准药量的H2受体抑制药不能有效预防NSAIDs相关性溃疡，与质子泵抑制药等药物的疗效有一定差异，而双倍剂量的H2受体抑制药可降低内镜下消化性溃疡的发生率；③胃黏膜保护药，米索前列醇是美国FDA推荐用于预防NSAIDs相关性胃病的药物，但由于使用剂量相对较大，随之产生的不良反应（如腹痛、腹泻等）限制其临床应用；瑞巴派特是一种调节胃黏膜防御机制的细胞保护性药物，可直接针对NSAIDs所致胃黏膜损伤的机制发挥作用，是兼具增加PG合成、清除并抑制自由基作用的胃黏膜保护药。

6．用药过程中密切监测药物的安全性。应对患者进行健康教育，指导患者在服药期间密切观察可能出现的不良事件。在治疗期间定期检查血尿常规、大便隐血和肝肾功能，一旦出现血小板下降、大便隐血阳性、肝转氨酶升高或肌酐清除率下降，应立即停药，同时应避免其他因素对胃肠道的刺激。长期应用NSAIDs的患者尤应监测药物的不良反应。