嫪毐事件也牵连到吕不韦，毕竟是吕不韦将嫪毐献给太后的。嬴政这时已有杀吕不韦之心，并想趁机肃清吕党。不过，吕不韦功勋卓著，在朝野很有影响力；自己刚亲政，根基不稳，因此不能操之过急。

公元前237年，嬴政已经牢牢掌握了国家政权，于是罢去吕不韦的相国职位，还将他的封地迁往洛阳。吕不韦在洛阳居住的一年时间里，关东六国的君主一直派人和他联络。嬴政十分震惊。为防止吕不韦叛变，嬴政于公元前235年给吕不韦写了一封信，信中尽是藐视和侮辱的言辞。吕不韦思索再三，认为嬴政不会放过自己，就服毒自杀了。他的门人秘密地把他埋葬在洛阳北邙山。

嬴政得知此事后，不仅把吕不韦全家男女老少都贬为官府奴隶，还大肆搜捕吕不韦的门人弟子。仅用了三年时间，秦王嬴政就相继清除了嫪毐和吕不韦集团，扫清了执政路上的障碍。