公元前257年，秦军围困赵国邯郸，赵国欲处死子楚。吕不韦以六百两黄金贿赂赵国的守城官员，才使子楚顺利逃离赵国。公元前 251年，秦昭襄王因病去世，安国君继承王位，即秦孝文王，子楚成为太子。一年后，秦孝文王去世，子楚继位，即秦庄襄王。吕不韦成为相国，踏入秦国的政治舞台，秦国从此进入吕不韦擅权时期。

早在公元前256年，秦昭襄王就灭掉了东周。不过，在原周王室境内还有一个小封国东周公国仍然存在。公元前249年，已经危在旦夕的东周公国在巩地联合各诸侯国，意图组成联盟攻打秦国。但这正好为吕不韦灭东周公国提供了最好的借口。最后，秦国大胜东周而将其领土纳入自己的版图，消灭了一统天下过程中最后的一个障碍。吕不韦虽然消灭了东周残余势力，但依然保存东周之祀，为自己赢得了崇奉礼义的好名声，也赢得了士人之心。于是，大批士人纷纷投奔秦国。

公元前247年，秦庄襄王因病去世，嬴政继位，年仅十三岁。秦王嬴政尊吕不韦为“仲父”。之后，吕不韦坐在章台宫大殿秦王御座的右侧直接处理政务。他不疑心元老旧臣，广泛地招贤纳士，使秦国在军事和政治上都更加富有生气。

吕不韦手握朝政大权，有门徒三千人。为名垂青史，他命府中门人编撰《吕氏春秋》。此书内容驳杂，有儒、道、墨、法、兵、农、纵横、阴阳家等各家思想，从而开创杂家体例。吕不韦在政治上充分发挥了他作为一个商人的精明，不过，正是商人的精明最终断送了其性命。