后来，张仪回到秦国，被封为秦国丞相。不久，他又出使楚国，目的是破坏齐楚联盟。张仪诱惑楚怀王说，楚国有了秦国这个靠山，齐国就不是它的对手了。秦国为表诚意，愿把商于之地六百余里还给楚国。楚怀王大喜，与齐国解除盟约。

随后，楚怀王派人到秦国去接收张仪许诺的土地，不料张仪却对楚国使者说：“我和楚王约定的是六里，哪里是六百里？”楚怀王被骗，恼羞成怒，立刻派兵攻打秦国，却在丹阳惨败，还被秦国夺去了汉中等地。

楚王心有不甘，再次调动全部兵力攻打秦国，结果还是失败。双方讲和，楚国又被秦国割去两座城池。秦王提出用商、于之地换取楚国黔中之地，楚怀王表示愿用黔中之地换张仪来楚国，让他亲手诛杀张仪。张仪知道后，毫无畏惧之心，自行来到楚国。张仪买通了楚怀王的宠臣靳尚和夫人郑袖，他们帮忙说服楚怀王，放走了张仪。

至此，齐、楚两国从“合纵”盟约中分裂出来，站在了秦国的一边。