知识链接：免疫系统的战争———“炎症风暴”

免疫系统的战争———“炎症风暴”

基础医学系 王瑜

新型冠状病毒肺炎新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），是由新型冠状病毒（WHO 命名：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2， SARS-CoV-2）感染所致的肺炎。近期不断有报道称，部分SARS-CoV-2感染者前期病症较轻，但后期突然加重，甚至出现死亡。多数参与一线救治的临床专家在分析这一现象时都提到了“炎症风暴”，因而“炎症风暴”也引起了社会各界的广泛关注。新冠肺炎轻症患者可能因经历细胞因子风暴而病情突然恶化。在本次新冠肺炎的疫情中，细胞因子风暴也是引起许多患者（特别是年轻患者）死亡的重要原因。那到底什么是炎症风暴，它为何成为感染新冠病毒患者的杀手？今天我们就来揭开炎症风暴的面纱。

（图一 SARS-CoV-2感染人体模式图 来源：网络）

1、炎症，机体的防御机制

了解炎症风暴之前，我们首先要明白炎症是什么。当人体感染了病毒之后，我们人体的细胞会将含有病毒信息的碎片展示在细胞表面，告诉免疫系统:“有外敌入侵，请速来侦查”，此时人体的免疫系统就会派炎症细胞比如白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等等）聚集在病毒入侵部位，来消灭被入侵的细胞和病毒，以阻止病情的蔓延。机体对病毒的过程，炎症反应就随之发生。其实，炎症不止在病毒感染时发生，它是一种正常的生理反应，当组织受到外伤、出血、或病原感染等刺激的时候，都可以引发炎症，其最典型的表现就是红肿、发热、疼痛。局部红肿的原因是局部的血流增大，液体增多，人体血液循环的加快可以带来更多的白细胞，它们从血管中进入组织杀灭病原体；同时血液循环带走更多的代谢废物，清除异物和细胞碎片。有的时候你也会感觉到发炎的地方总是烫烫的，这主要是由于对抗入侵的时候，需要消耗大量能量，细胞的代谢就会增强，不断产热。

当然，炎症的出现一般是局部反应，当炎症再重一点的时候，就会伴有全身反应——如发热、白细胞增多等。在炎症发生过程中，会有一系列有生物学活性的小分子物质发挥作用，行使不同功能，我们把这些小分子物质称作炎症介质，也称为炎症因子。

（图二 炎症介质种类与功能）

我们看到，这些炎症因子不止有对机体有利的作用，如氧自由基、白介素等因子也可以引起组织损伤。因此，损伤与抗损伤之间，是免疫系统的博弈过程。这种博弈在人体内时时刻刻都在发生，免疫系统始终维护着人体的“和平”，这是在复杂的生物进化中形成的一种防御机制，使得一切的生物反应都在一个动态可控的平衡当中进行。

对于SARS-CoV-2而言，SARS-CoV-2引起机体损伤，激活了机体的免疫细胞，大量的免疫细胞攻击病毒，并杀死病毒所在细胞，造成细胞大量死亡，引起机体的损害。通常，正常的免疫是保护，但过度的免疫就是损伤。不但会导致肺部的损害，还会引起肾脏、肝脏、心肌等等损害。总而言之，人体的炎症因子，就是把“双刃剑”，不仅可以杀掉病毒，也会给自身造成损害。此时，尤其在重症患者体内，炎症因子就发挥了负面作用，也就是——“炎症风暴”。

2、什么是炎症风暴？

所谓的“炎症风暴”即“炎症因子风暴”（inflammatory factor storm），是指炎症因子在体内的不受调控的过度释放。由于炎症因子属于细胞因子的范畴，所以“炎症风暴”的实质是细胞因子风暴(cytokine storm)。早在 2005 年，Huang KJ 等人就发现细胞因子风暴在严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-Cov）导致的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）中具有重要作用，在最近一项分析了 2019 年 12 月 16 日至 2020 年 1 月 2 日期间武汉市首批41 例 SARS-CoV-2确诊患者的研究中，研究人员也认为COVID-19的危重病人可能与细胞因子风暴有关。

3、风暴中心的细胞因子有哪些？

细胞因子是一组由细胞分泌的、主要用于细胞间信号和通讯的小蛋白，通过结合受体，根据细胞因子和靶细胞的不同而引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有：控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫和炎症反应的调节等。细胞因子风暴相关的核心细胞因子及其作用见表 1。

表1 与细胞因子风暴相关的细胞因子主要类型及功能

目前，细胞因子风暴的成因还不是非常明确，一般认为是免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应，免疫调控失衡不断自我放大，使得多种细胞因子异常升高，最终导致细胞因子风暴。由于细胞因子的过度分泌，为了募集更多的免疫细胞，病变部位的血管通透性增大，这就导致了病变部位的病原体更容易地进入血管，同时也加速了血管中液体的外渗，从而破坏组织。有研究认为细胞因子风暴是 ARDS 的根本发病原因：肺组织中炎症反应失控，过度免疫反应使大量的免疫细胞在肺中激活、募集。这种异常升高的细胞因子与过度激活的免疫细胞，造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，大量渗出液聚集而使气道阻塞，最终导致COVID-19及 ARDS 的发生。同时，严重的肺损伤加上机体免疫功能的损害以及细胞因子在循环系统中导致的全身细胞因子风暴会进一步引起全身脏器的功能障碍。这很可能是导致 SARS-CoV-2 感染者病情突然加重，甚至死亡的重要原因之一。

4、一线医生如何应对“炎症风暴”？

由于 SARS-CoV-2 是一种全新的冠状病毒，目前，对于 SARS-CoV-2 感染及其引起的细胞因子风暴还没有特效药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》推荐的药物主 要针对抗病毒治疗，仅糖皮质激素和康复者血浆等少数药物可能对细胞因子风暴有一定效果。

4.1 糖皮质激素

因为现在对新型冠状病毒感染的肺炎没有特效药，有些药也在试用阶段；目前抑制“炎症风暴”最有效、最主要的方法还是糖皮质激素。糖皮质激素因其强大的抗炎作用，广泛应用于治疗 SARS 和 MERS，在此次 SARS-CoV-2 疫情中也与其他药物联合用于患者的治疗。然而，也有国外学者指出，除非在临床试验的前提下，否则不应将糖皮质激素用于治疗 SARS-CoV-2 引起的肺损伤或休克。皮质类固醇虽然可抑制肺部炎症，但也抑制了免疫反应和人体免疫系统对于病毒的清除作用。由于当前证据的方法学局限性，糖皮质激素的使用仍存在争议。大剂量糖皮质激素治疗新冠肺炎患者确实存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。但是，对于重症患者，大量炎性因子导致的肺损伤可能会造成疾病快速进展。总之，糖皮质激素是一把双刃剑，使用糖皮质激素前需仔细权衡利弊。

4.2 康复者血浆

以往流感病毒感染的防治基本以疫苗接种、抗病毒药物的使用为主，但目前，在缺乏疫苗和特效药的前提下，新冠肺炎康复者恢复期的血浆是临床特异性治疗最可及的资源。新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆，经过病毒灭活处理， 并对抗新冠病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成，用于新冠肺炎危重患者的治疗。临床反映，有患者接受治疗 12 小时至 24 小时后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好，临床体征和症状明显好转。该疗法原理上可行，值得探索，但其大范围的推广仍需大量的研究工作。

4.3 支持治疗

当炎症风暴发生后，COVID-19病人的病情会突然加重，不仅导致肺部的损害，还会引起肾脏、肝脏、心肌等器官的损害。此时肺泡内的巨噬细胞调集细胞因子，可能会产生剧烈反应，最终导致ARDS，而ARDS会引起患者严重缺氧，随时会危及人体生命，这时候医生们就用到了“终极大boss”ECMO（体外膜肺氧合、人工膜肺），ECMO 的主要原理是把患者静脉血引出体外进行氧合，再将氧合后的血液输回体内，用于供氧，暂时替代心肺功能，通俗一点来说，就是“人工肺”。

（图三 ECMO来源：网络）

5、哪些患者更易出现“炎症风暴”？

 以现有数据显示，“炎症风暴”出现的患者个体差异不同，如果收治的病人本身就有基础疾病，比如糖尿病、冠心病、肾功能不全等，在 “炎症风暴”的作用下，就会引起多器官衰竭从而导致死亡，这在重症病人和危重症病人中出现的几率比较高。

那么，患病的老人、小孩是否更易出现“炎症风暴”呢？目前看来并非如此，反而在某些青壮年身上产生“炎症风暴”的反应会更剧烈一些，可以理解为：抵抗力越强、人体内的对抗越厉害，产生的反应愈发重。但并不是所有人都这样，有的人抵抗力很强，也可以将病毒清除。总之，还是和个体差异有关。

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视频：白细胞大战细菌

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