第三讲 肝硬化
肝硬化（liver cirrhosis）是一种常见的慢性肝脏疾病，引起的因素很多。病变特点为弥漫性的肝细胞变性、坏死以及随之而发生的肝细胞结节状再生和纤维结缔组织增生，导致肝小叶结构和肝内的血管发生了改建，使肝脏变形，质地变硬，故称“肝硬化”。早期肝硬化不出现明显的症状，晚期出现严重的肝功能障碍和门静脉高压症。
一、分类
由于引起肝硬化的病因及其发病较为复杂，因而至今尚无统一的分类方法。具体如下：
（一）形态学分类
1．小结节性肝硬化：再生结节直径一般≤3mm，大小较均匀一致，纤维组织间隔宽度≤2 mm。
2．大结节性肝硬化：再生结节直径一般≥3 mm，结节大小不一，最大者可达5～6 cm，纤维组织间隔常较宽，且厚薄不一。
3．混合结节性肝硬化：大结节和小结节混合存在，二者比例大致相等。
4．不全分隔或多小叶性肝硬化：纤维组织条索状向肝小叶内延伸，但尚未将肝小叶完全分隔，再生结节也不十分明显，或纤维组织包绕多个肝小叶，形成较大的多小叶性结节。此类型属于假小叶尚未完全形成的早期肝硬化或血吸虫病性肝纤维化。
（二）病因学分类
按肝硬化的发生原因可分为肝炎性肝硬化（若病毒的感染已消失、无肝炎的表现则称为肝炎后肝硬化）、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化等。
（一）结合病因及病变的综合分类
综合分类一般分为门脉性肝硬化、坏死后肝硬化、胆汁性肝硬化、淤血性肝硬化、寄生虫性和色素性肝硬化等。以上除坏死后性肝硬化相当于大结节及大小结节混合型外，其余均相当于小结节型。其中门脉性肝硬化最常见，其次为坏死后肝硬化，其他类型较少。
我国常采用结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类方法。
二、病因及发病机制
凡是能持续或反复引起肝实质损害的各种因素，都可以导致肝硬化的发生，其中主要有以下几种：
（一） 病毒性肝炎
是我国肝硬化的主要病因，尤其是乙肝和丙型。由病毒性肝炎引起的肝硬化称为肝炎性肝硬化或肝炎后肝硬化。
（二） 慢性酒精中毒
由于长期酗酒而引起的肝硬化称酒精性肝硬化。酒精性肝硬化是欧美一些国家肝硬化的主要类型（占肝硬化总发病率的40%～50%），我国并不多见，但有上升趋势。长期酗酒者约10%可能发生酒精性肝硬化。乙醇导致肝硬化的原因主要是乙醇对肝细胞能量代谢的干扰以及乙醇的代谢产物（乙醛、乙酸）对肝细胞的直接毒性作用，造成脂肪肝及酒精性肝炎，最终发展成为肝硬化。
（三） 胆道阻塞
胆汁淤积 胆石、肿瘤、炎症和畸形等可造成肝内、外胆道阻塞，引起肝内胆汁淤积。由于高浓度的胆酸和胆红素能够直接干扰细胞的氧化磷酸化过程，影响细胞的能量（ATP）产生，因此，肝细胞出现“羽毛状”变性坏死（细胞肿大、胞浆疏松呈网状、核消失）。由胆汁淤积引起的肝硬化称胆汁性肝硬化。
（四） 其他
包括长期或过量服用对肝脏有直接毒性的药物或接触某些化学毒物可引起中毒性肝炎、慢性肝淤血晚期，肝细胞因缺氧而发生变性坏死、遗传缺陷引起的代谢紊乱（如肝豆状核变性时的铜沉积于肝脏、血色病时大量含铁血黄素沉积于肝）、寄生虫病引起的肝脏损伤（主要见于慢性血吸虫病）等，最终也可导致肝硬化的发生。
三、病理变化
肉眼观，肝硬化早、中期体积可正常或缩小，晚期体积明显缩小，重量减轻，可降至1000g以下（甚至达600g左右），质地变硬。肝脏表面呈结节状，结节可大可小。切面可见再生结节弥漫地分布于整个肝脏，大小与肝表面的结节一致。结节周围为灰白色的纤维间隔包绕。
镜下观，正常肝小叶的结构破坏，增生的纤维组织将肝细胞分割、包绕形成大小不一的肝细胞团，称为假小叶。假小叶内肝细胞索排列紊乱，再生结节中的肝细胞常由于病因的持续存在或因缺血而出现不同程度的变性坏死。结节周边再生的肝细胞可表现为细胞体积增大，核深染，出现双核肝细胞。小叶中央静脉偏位或缺如，或有两个以上。甚至可在假小叶内见到汇管区结构。纤维组织增生形成纤维组织间隔，环绕在再生结节的周围，其中常有数量不等的淋巴细胞和巨噬细胞浸润，并有小胆管增生和无明显管腔的假胆管形成。
四、临床病理联系
（一）门静脉高压症
正常人的门静脉压平均为1.76kPa (450pxH2O )左右，肝硬化患者门静脉血回流受阻，门静脉压可增高至2.94～4.9kPa（30～1250pxH2O）以上，并出现一系列的临床征候群，称“门静脉高压症”。
1.肝硬化门静脉高压症的产生原因：（1）假小叶形成及纤维化压迫了小叶下静脉、中央静脉及肝静脉窦，导致门静脉回流受阻。（2）肝内血管网减少：假小叶形成的过程中，从门静脉到肝静脉的各级血管都有不同程度的破坏，特别是肝窦的数量大量减少；再生结节形成过程中增生的肝细胞团压迫了其周围薄壁的肝静脉小分支；再生结节周围增生的纤维组织的收缩、牵拉常使肝内残留的小血管发生扭曲或闭塞。这些因素使肝内的血管网数目大大减少。（3）肝动脉和门静脉之间的交通支扩张开放：正常情况下，肝动脉和门静脉之间的交通支不开放，肝硬化形成过程中由于门静脉血回流受阻，肝脏灌流量大大下降，促使肝动脉和门静脉之间的交通支扩张开放，高于门静脉压8～10倍的肝动脉血直接注入压力较低的门静脉分支，这种自身调节功能虽然提高了肝脏的灌注压，部分地改善了再生结节的缺血现象，但也给机体带来了严重的后果。
2．门静脉高压症的临床表现及后果 （1）慢性淤血性脾脏肿大，肝硬化患者中约有70%～85%出现脾肿大。肉眼观：脾脏肿大，重量增加，（一般在500g以下，少数可达800～1000g），镜下观见脾窦扩张，窦内皮增生、肿大，脾小体萎缩，红髓内纤维组织增生，部分可见含铁结节。患者可因脾功能亢进而出现贫血、白细胞及血小板减少症。（2）腹水，肝硬化晚期，患者腹腔内可积聚大量淡黄色透明的漏出液，称“腹水”。腹水产生的原因是多方面的，主要有：①门静脉高压使门静脉系统的毛细血管流体静压升高，管壁通透性增大，液体漏入腹腔；②肝静脉受再生结节压迫回流受阻，使肝淋巴液生成增多；③肝功能减低，白蛋白合成减少，因低蛋白血症使血浆胶体渗透压降低，也是腹水形成原因；④肝脏灭活激素的功能下降，抗利尿激素、醛固酮灭活不足，导致水钠潴留，促使腹水形成。（3）侧支循环扩张开放，门静脉压的增高使门静脉与体静脉之间的一些侧支循环血管代偿性扩张开放，部分门静脉血可经这些侧支循环血管由体静脉回流至心脏。主要的侧支循环有：① 食管下段、胃底静脉丛曲张，这是门静脉高压时最主要的侧支循环，门静脉血经胃冠状静脉、曲张的胃底静脉丛、食管下段静脉丛注入奇静脉而入上腔静脉。由于食管下段1/3处黏膜下的静脉缺少支撑组织，曲张的静脉常因进食粗糙的食物或腹内压突然增高（呕吐、咳嗽、负重等）而破裂引起患者上消化道大出血。患者可出现呕血、黑便及失血性休克等症，是肝硬化常见的死亡原因之一。② 直肠静脉丛曲张，门静脉血经肠系膜下静脉、曲张的直肠静脉丛而入髂静脉。直肠静脉丛曲张可形成痔疮，破裂时引起便血。③ 腹壁和脐周静脉曲张，门静脉血经肝圆韧带中的脐旁静脉、曲张的脐周静脉丛经腹壁浅静脉入上、下腔静脉。侧支循环的开放虽然可以使门静脉血分流，部分地降低门静脉压，但也给机体代来严重的后果。（4）胃肠道淤血，门静脉压力升高，胃肠道静脉回流受阻，黏膜发生淤血、水肿，消化和吸收功能障碍，患者出现食欲不振、消化不良等症。
（二）肝功能不全
1．激素紊乱 雌激素灭活不全引起小动脉及其分支发生扩张（蜘蛛状血管痣），男子睾丸萎缩、乳房发育，女子闭经不育。抗利尿激素、醛固酮灭活不全，使尿量减少水钠潴留，促进了腹水和浮肿的形成。
2．出血倾向 由于凝血酶原、纤维蛋白原等凝血因子合成不足，加上脾功能亢进血小板破坏过多，患者出现鼻衄、齿龈出血、皮肤黏膜出血等。
3．血浆蛋白合成不足 白蛋白合成降低，血浆胶体渗透压下降，腹水和浮肿不易消退。同时由于从胃肠道吸收的一些抗原物质不经过肝细胞处理，直接经过侧枝循环而进入体循环，刺激单核巨噬系统反应性增生，球蛋白合成增多，因此，血浆白蛋白降低且白蛋白、球蛋白比值降低，甚至出现倒置。
4．解毒功能下降：胆色素代谢障碍以及肝内胆管受压，患者常有黄疸；机体代谢及肠道吸收来的含氮化合物（特别是氨）不能通过肝脏转化，引起中枢神经系统中毒，患者出现肝性脑病，最终出现肝昏迷，是肝硬化患者常见的死亡原因之一。
五、结局
肝硬化早期由于肝细胞有较强的代偿功能，许多肝功能检查正常，但肝形态结构难以恢复正常。晚期肝硬化预后较差，患者常因肝昏迷或上消化道大出血、感染、并发肝癌而死亡。
