对龋病的病因、发病机制的研究经历了长期、复杂的探讨过程，相继有很多学者提出了各种学说。早期龋病病因理论大致可分为两大类，包括内源性理论和外源性理论。内源性理论认为龋病是由于牙内部的变化造成的，主要有体液学说、磷酸酶学说、结构论等。外源性理论认为龋病的发生主要是由外界因素所致，主要有化学酸学说、寄生腐败学说、蛋白溶解学说、蛋白溶解－螯合学说、化学细菌学说等。今天看来，虽然这些理论存在着不同程度的片面性，但它们使人们从不同角度对龋病的病因和发病机制有所认识，为现代龋病病因理论的产生奠定了基础。下面对一些代表性的龋病病因学说作一介绍。

【概述】

化学细菌学说(chemico-bacterial theory)又称化学寄生学说(chemico-parasitic theory)、酸原学说(acidogenic theory)，由美国牙医师WD Miller于1889年在德国工作期间首次提出，1905年进行了进一步补充。

【主要内容】

☆ 口腔微生物通过分泌酶或自身代谢碳水化合物产酸，主要包括乳酸、丁酸、乙酸、甲酸等；

☆ 存在于牙面的碳水化合物是细菌代谢的主要底物，淀粉较可溶性糖的影响更大，虽然后者目前并未得到证实；

☆ 产生的酸使釉质溶解，最终釉质完整性破坏；

☆ 釉质破坏后，牙本质无机物脱矿，细菌分泌的蛋白溶解酶分解牙本质基质，形成龋洞；

☆ 单一细菌不能致龋，龋损过程由多种混合菌参与，多数为产酸菌，少数为蛋白溶解菌；

☆ 龋病的过程分两阶段，一是酸使硬组织脱矿，二是蛋白溶解酶分解有机基质。釉质内只有脱矿过程，几乎无蛋白质溶解。

【中心思想】

龋病是由寄生于牙面的产酸细菌与口腔内的碳水化合物作用产生酸，酸作用于牙，使牙中的无机物溶解，以后蛋白水解酶溶解有机物而使牙结构崩溃。

【基本要素】

化学细菌学说第一次提出了龋病发生的三个基本要素，即产酸和蛋白溶解酶的细菌、细菌代谢所必需的碳水化合物、发生龋的牙，故它抓住了龋病发生的本质，大大推动了龋病的研究，在龋病病因研究史上具有重大贡献，在此基础上，到20世纪60年代，发展为现代龋病病因学的三联因素学说。

【局限性】 

化学细菌学说也存在着局限性，它没有阐明牙面微生物存在的形式，即未提出牙菌斑的概念，故不能解释龋病为何能从牙平滑面开始。此外，它未能指出特异的致龋菌群，而认为口腔中所有产酸菌和溶解蛋白质的细菌都可致龋，即龋病是由非特异性细菌引起的。

【主要内容】

蛋白溶解学说(proteolytic theory)由Gottlieb(1947)、Frisbie(1947)、Pincus(1950)等学者提出。此学说的主要内容为：龋病的早期损害首先发生在牙体的有机物部位，即釉质的釉板、釉丛、柱鞘和牙本质中的牙本质小管。微生物产生的蛋白溶解酶使这些部位的有机物分解，从而无机晶体相互分离，造成结构崩溃，形成了细菌进入的通道，继之细菌产酸，使无机盐溶解。

蛋白溶解学说注意到在牙有机物较多的部位龋病容易发生的现象，阐述了龋病形成过程中的有机物破坏机制，也承认化学细菌学说中细菌产酸脱矿的观点。蛋白溶解学说与化学细菌学说的主要分歧为对龋损产生过程有不同看法，前者强调有机物的分解是龋病的首发因素，无机物脱矿是继发的。

【局限性】 

蛋白溶解学说是在对龋病进行组织学观察的基础上得出的，它对龋病发生过程中分子机制的理解是不确切的。一些实验证实了蛋白溶解学说的局限性。如将未脱矿的牙本质置入蛋白溶解酶中，有机胶原并不破坏，而牙本质经酸脱矿后再用蛋白溶解酶处理，胶原则被溶解。再如，  在无菌动物身上只接种有蛋白溶解能力的细菌，并不产生龋病，而只接种产酸菌则可形成龋病。

蛋白溶解－螯合学说(proteolysis-chelationtheory)由Schatz、Martin等人1955年提出。螯合是指金属离子与螯合剂通过配位键形式结合，形成一种高度稳定的化合物的过程。此过程不受pH值影响，在中性甚至碱性条件下也可发生。蛋白溶解－螯合学说的主要内容为，龋病造成的牙组织的破坏是从釉质中的有机成分开始，细菌产生的蛋白溶解酶分解釉质中的有机成分，形成酸离子、胺、氨基酸、肽、聚磷酸盐、碳酸盐等衍生物，这些产物具有螯合特性，可和钙离子螯合，形成可溶性的钙螯合物，造成无机成分的脱矿，龋病病损形成。

关于龋病是由无机盐脱矿开始还是由有机物破坏开始一直存在着争论，蛋白溶解－螯合学说认为二者密切相关。细菌破坏釉质有机成分，其分解产物又与无机成分螯合，导致脱矿。此学说似乎能解释龋病过程中的蛋白溶解及钙盐丢失机制，但由于釉质中的有机成分很少，而无机盐是大量的，尚无证据表明有机物分解产生的有限螯合剂能螯合如此大量的无机成分，故虽然蛋白溶解－螯合是一种值得注意的过程，但它在龋病形成中的作用可能很小。

【概述】

20世纪50 ~ 60 年代，随着龋病微生物学、免疫学、生物化学的发展，以及对龋病超微结构观察的不断深入、人工龋模型的建立，人们对龋病的认识有了很大进步，它们极大地丰富和补充了化学细菌学说。在此历史背景下，60年代初，Keyes提出了“三联因素”学说(three primary factorstheory)。其主要观点为，龋病是由细菌、食物、宿主三个主要因素相互作用产生的，即龋病发生要求有口腔致龋菌群的作用、蔗糖等适宜底物、敏感的宿主，在三种因素并存的前提下龋病才有可能发生。

【主要内容】

目前认为，龋病是由多种复杂因素所致的疾病，但细菌、食物、宿主三大因素是必不可少的。

〖细菌和菌斑〗 

大量实验证据表明细菌对于龋病的发生是必不可少的，龋病是一种细菌感染性疾病。

目前大部分学者认为，口腔内并非所有细菌都可致龋，龋病是由特异性细菌即致龋菌引起的。20世纪60年代，Keyes等人分离出一链球菌株，它能使无龋仓鼠发生许多龋损，证实了致龋菌的存在。目前已明确，与龋病密切相关的细菌包括链球菌属(Mutans Streptococci)、乳杆菌属(Lactobacilli)、放线菌属(Actinomyces)等，链球菌属包括变形链球菌(S. mutans)、远缘球菌(S. sobrinus)、血链球菌(S. sanguis)、轻链球菌(S. mitis)等，乳杆菌属包括干酪乳杆菌(L. casei)、嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)、发酵乳杆菌(L. fermentus)等，放线菌属主要为黏性放线菌(A. viscosus)、内氏放线菌(A. naeslundii)。致龋菌具有一些特征，如在龋患者口腔中数量较无龋者多、能导致动物的实验性龋损、具有产酸性和耐酸性、能合成细胞内多糖和细胞外多糖、具有牙面黏附能力等。

细菌在牙面上以菌斑形式存在。菌斑(bacterial plaque)是未矿化的细菌性沉积物，由细菌、唾液糖蛋白和细菌细胞外多糖（主要是葡聚糖、果聚糖）构成的菌斑基质组成，其中还含有少量脱落上皮细胞、白细胞、食物残渣等。菌斑是细菌的微生态环境，细菌在此环境中生长、发育、繁殖、衰亡，进行着复杂的代谢活动，是细菌在空间上排列有序的复杂的生物膜（biofilm）。

在体积构成上，菌斑以细菌为主，以细菌为主的微生物占菌斑容量的60%~70%，其余为菌斑基质和其他物质。在重量构成上，菌斑80%为水，20％为固体物质。蛋白质占菌斑干重40%~50%，其中约1/5来自细菌，其余主要为唾液糖蛋白。碳水化合物占菌斑干重13%~18％，主要为葡萄糖和细胞内、外多糖。脂肪占菌斑干重10%~14%，主要是微生物的磷脂类物质。无机盐占菌斑干重5%~10%，主要为钙、磷、高浓度的氟等。

组织学上，菌斑由基底层、中间层、表层三层结构组成。基底层也称菌斑－牙界面层，紧贴牙面，为一层无细胞的均质结构，主要由唾液糖蛋白即获得性薄膜构成。中间层为菌斑的主要部分，由近基底层的致密微生物层和其表面的菌斑体部组成。致密微生物层为3-20个细胞深度的球菌微生物，菌斑体部为菌斑的最大部分，由多种微生物构成，丝状菌相互平行与牙面垂直排列，呈栅栏状，其间穿插大量革兰氏阳性及阴性球菌、短杆菌。表层为菌斑最外层，结构较松散，由革兰氏阳性和阴性球菌、杆菌、丝状菌、细菌残渣、脱落上皮细胞等构成，丝状菌上可附着球菌，形成谷穗状结构，此层中细菌数量较少。菌斑中不同种类细菌的紧密相邻使不同细菌之间有多种协同和拮抗作用。在健康口腔内，菌斑的细菌组成随牙的不同部位而不同，反映出牙面的不同部位给细菌定植提供了不同的微环境。

菌斑并非由细菌随机沉积而成，其形成是一较为复杂的过程，包括获得性薄膜的形成、细菌的黏附和集聚、菌斑的成熟几个阶段。获得性薄膜(acquired pellicle)也称唾液薄膜(salivary pellicle)，是由唾液糖蛋白选择性地吸附于牙面而形成的生物膜。其厚度约为30~60μm，在牙面清洁并抛光后20分钟内即可形成，1~2小时内达到稳定。获得性薄膜形成几分钟至几小时后，就开始有细菌附着于其上。最初附着的细菌为球菌，主要为链球菌。以后，细菌集聚，成倍增长，24小时之后，链球菌占菌斑菌丛的95%以上。链球菌在菌斑中作为主要的微生物维持7天。之后，随着菌斑生态环境的改变，菌斑内细菌开始调整，菌斑进入成熟阶段，厌氧丝状菌逐渐增多，至第14天，显微镜下见厌氧丝状菌为主要微生物。至后期，菌斑由以球状菌为主变为由球菌、杆菌、丝状菌、螺旋体菌混合构成。

菌斑在龋病的发生上有着重要的作用，因为菌斑中可积聚酸，这些酸足以使釉质脱矿。口腔中有糖存在时，糖迅速扩展至菌斑中，菌斑中的细菌可将糖(蔗糖、葡萄糖)代谢转化为酸，主要为乳酸，也有乙酸、丙酸，酸使局部pH值明显下降，糖消化后菌斑中的pH值在10分钟内可降低多达2个单位，当pH值下降至临界值以下时，可造成羟磷灰石中的钙丢失，晶体溶解。临界pH值有较大差异，一般为5.5左右。当菌斑中糖消耗30-60分钟以后，由于糖的扩散、一些酸游离出菌斑、有缓冲作用的唾液扩散至菌斑，菌斑中的pH值缓慢回升，当pH值上升至中性pH值附近，由于釉质晶体中游离出过多的离子造成菌斑中矿物离子过饱和，菌斑中的多余离子可在釉质晶体表面再沉积，釉质发生再矿化。因此，随着菌斑内酸性环境的反复改变，在唾液－菌斑－釉质界面上不断发生脱矿与再矿化。但是，在有龋活动的口腔内起始pH值较低，当糖经细菌作用产酸后pH值的下降会更多，在相当长的一段时间内菌斑－釉质界面上pH值低于临界点，菌斑中的矿物离子扩散到唾液中造成牙面上矿物离子丢失，这种情形持续发生，使脱矿大于再矿化。最终导致彻底脱矿和釉质龋的开始。由此可见，菌斑处于酸相的频率和持续时间将影响龋病发生率，这就是为什么减少两餐之间碳水化合物的摄入有益于防龋。一旦釉质龋进展到龋洞形成，菌斑更容易从唾液中生成并可能长时间地维持酸性状态。

没有一种单一的细菌与釉质龋的发生有特定的关系。在动物实验中变形链球菌属的成员是最有效的致龋菌，人类流行病学研究表明，菌斑内变形链球菌、阳性链球菌的存在与龋病的流行有关。在多种致龋菌中，变形链球菌致龋力最强，支持变形链球菌为龋病病因的因素包括：①可发酵蔗糖等多种碳水化合物产生乳酸，其产酸力、速度、耐酸性均强于其他口腔链球菌，可以在pH低至4.2的环境中生存；②合成细胞外多糖如葡聚糖，使变形链球菌易附于牙，促进细菌的附与集聚，并且变形链球菌具有选择性地附于光滑面的能力，导致平滑面龋的产生；细胞外多糖的形成还促进了菌斑量的增加；③合成细胞内多糖，作为能源物质储存于细菌内，当外源性糖不足如食物中缺少蔗糖时，它可被降解产酸；④在病变进展期菌斑中存在大量变形链球菌；⑤牙齿上发生龋的部位在龋发生前有大量变形链球菌存在；⑥在实验龋动物模型变形链球菌有很高的致龋性；⑦在动物模型中针对变形链球菌的免疫可减少龋的发生率。然而，在龋病发生中变形链球菌的作用并未完全阐明。在釉质龋的发生中，似乎它很重要，但并不是必不可少的，例如，釉质龋可在变形链球菌不存在时发生；在个别牙面上有大量的变形链球菌但并未发生龋。

由于有时在无变形链球菌存在的情况下也可发生龋，提示其他细菌也可导致龋的发生。已有足够证据表明乳杆菌参与了早期龋的发生，并可能在病变的进一步进展中发挥着重要作用，故变形链球菌、乳杆菌是主要的与龋发生有关的细菌。虽然在龋病变部位还分离出一些非变形链球菌属和其他一些菌属，如轻型链球菌、唾液链球菌、血液链球菌以及放线菌属，并且这些微生物可在动物导致实验性龋，但它们在人类龋发生中的意义尚未完全明了。目前较为明确的是，这其中的部分菌可中度产酸，导致菌斑中酸堆积，并形成易于酸性菌如变形链球菌、乳杆菌定植的环境。放线菌与根面龋的发生密切相关，其他一些细菌包括变形链球菌、乳杆菌也与根面龋有关。乳杆菌还在牙本质龋的发生中发挥着作用。

〖食物〗 

 食物一方面可作为能量和营养素通过全身途径影响宿主和牙的发育，另一方面在口腔局部环境作为致龋微生物的底物影响龋病过程。食物的化学组成与其致龋性有很大关系，含糖量高的食物致龋力强，含维生素、矿物质多的食物有抗龋性。食物的物理性状也影响其致龋力，稠度大、附着性强的食物在牙面上滞留时间长，致龋力强。粗糙、纤维性食物咀嚼时对牙面有自洁作用，可减少龋病的发生。食物尤其是糖摄入的频率较总的消耗量更为重要，如果糖的摄入是在两餐之间，患龋的危险最大，这几乎不间断地给菌斑细菌提供了碳水化合物。在儿童，延长吮吸带甜味儿的橡皮奶头或饮料瓶可能与上前牙平滑面的猛性龋有关。

食物中的碳水化合物在龋病的发生发展中起着决定性的作用，流行病学研究的证据包括：随着发展中国家的进步、原先与世隔绝的种族的城市化以及人群食物中蔗糖的增加，龋病的流行呈上升趋势；二次大战期间，由于糖的限制，龋的流行降低，战后当蔗糖增加，龋的流行恢复到原来水平；当儿童食物中完全不含蔗糖和白面包时，孩子的患龋率很低，反之患龋率急剧升高。

蔗糖等碳水化合物作为细菌的代谢底物，一方面可为细菌的生存提供营养，另一方面其代谢产物为龋病的发生提供了条件。碳水化合物通过多种方式影响龋病的发生。糖可代谢产酸，造成牙无机盐脱矿。蔗糖可作为底物由细菌葡糖基转移酶合成不溶性细胞外多糖，后者作为菌斑基质的一部分促进细菌的附和集聚。糖还可由细菌合成细胞内多糖和可溶性细胞外多糖，作为细菌能源储存形式。不同的碳水化合物有不同的致龋特性，单糖和双糖容易被致龋菌代谢，多糖类如淀粉、糊精不易被细菌利用，因此，单糖、双糖的致龋性大于多糖。蔗糖显著地较其他糖的致龋性强，是由于它易于被细菌发酵产酸、可被葡糖基转移酶转化为细胞外葡聚糖以及易于形成可溶性细胞外多糖。人类食物中最常见的碳水化合物是蔗糖和淀粉。将淀粉溶液加到菌斑上，由于多糖扩散到菌斑的速度非常缓慢，在多糖被菌斑细菌吸收、代谢前已被细胞外淀粉酶水解，故未产生显著的pH值下降。但烹调过的高度精细的淀粉可致龋，尽管其致龋性较低。除蔗糖外，葡萄糖、麦芽糖、乳糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇的致龋性依次降低。山梨糖醇和木糖醇是主要的非蔗糖性甜味剂替代物，为非致龋性糖，木糖醇不被口腔细菌发酵，而山梨糖醇发酵率很低。给糖频率显著影响龋病的发生率，实验表明，持续给糖比间断给糖对龋病的发生影响更大。

蛋白质对于发育阶段的牙有着显著的影响，如果此阶段蛋白质缺乏，发育不良的牙抗龋能力低。对于牙发育完成后蛋白质缺乏与龋病的关系了解不多，有人认为食物蛋白可通过影响唾液蛋白的量影响龋病的发生。饮食中补充脂肪、脂肪酸能降低糖的致龋效果，减少龋病发生，机制尚不清楚。

矿物质通过影响牙结构和细菌代谢影响龋病的发生。钙、磷对牙发育及抗龋性影响最大，牙发育期缺乏钙、磷，则减弱牙的抗龋力。相对于在唾液中，氟离子在菌斑中有较高的浓度。氟离子倾向于从溶液中沉淀钙、磷离子，所以当氟存在于菌斑－釉质界面时，在矿物质再沉积过程中，菌斑中的游离矿物离子易在原有的釉质晶体表面沉积形成羟磷灰石和氟磷灰石。氟磷灰石有着更稳定的晶格结构，在酸中较羟磷灰石不易溶解。在釉质发育期如果全身性地给予氟(如在饮水中加氟)也可形成氟磷灰石晶体，有益于防龋。饮食中的一些其他微量矿物质如钡、锶、钼、钒能减少龋病的发生，而硒可促进龋病的发生。

饮食中缺乏维生素A、B、C、D、K，均能降低牙的抗龋能力。

〖宿主〗

并非所有牙或牙面具有相同的对龋的易感性，龋病进展的速率也有所差异，这些都表明宿主对龋的敏感性不同。宿主因素中包括牙自身的结构、形态、位置等内在因素，以及与牙患龋敏感性有关的唾液、免疫、遗传等外部因素。

牙体组织的组成及结构影响着龋病的发生，釉质中氟含量高的部位发生龋病的机会少，釉质发育不良或矿化不全可加快龋病的进展速度。刚萌出的牙矿化程度低，存在较多微孔，易受酸侵蚀。牙形态异常如存在深、窄的点隙窝沟易滞留菌斑和食物，导致龋病发生。同样，排列不齐的牙也易造成菌斑、食物的滞留。

唾液的流速、稠度、缓冲力、钙及磷离子的含量、抗微生物因子如免疫球蛋白、硫氰酸离子、乳铁蛋白、溶菌酶都能影响龋病的方式。

人类血清、唾液的免疫体系对龋病的发生起着调控作用。大多数研究发现高龋人群全唾液中IgA浓度显著低于低龋或无龋人群。人体在自然状态下，可产生抗变形链球菌的免疫，但效果不佳，这可能与变形链球菌抗原性较弱有关。实验表明，人工主动免疫可导致龋的显著下降，近年来，进行了大量以变形链球菌各种抗原成分为疫苗的免疫防龋研究，特别是与细菌附至牙表面有关的表面抗原。除主动免疫外，针对特异性变形链球菌的单克隆抗体的开发为今后被动免疫作为防御战略提供了前景。

遗传因素对龋病发生和发展的影响较弱，相比之下，环境因素更为重要。虽然龋病可在同一家族中以类似的方式流行，但这可能是由于相似的生活习惯、口腔保健方式所致。

上述细菌和菌斑、食物、宿主三大因素构成了现代龋病发病理论的基本框架。由于龋病是一种慢性进行性疾病，从早期龋至临床可见的龋洞一般需1.5~2年，所以即使致龋菌、可产酸的代谢底物、易感牙三者同时存在，龋病也不会立即发生，必须经过获得性薄膜沉积、菌斑形成、细菌代谢产酸并维持低pH值一段时间以致脱矿等一系列过程，由此可见，时间是龋病发生的又一重要因素。因此，在20世纪70年代，有学者在三联因素基础上增加了时间因素，提出了龋病病因的四联因素理论，目前已被人们广泛接收。有关龋病病因的研究还在不断深化，以期使其理论更加完善。

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