细胞增殖(cell proliferation)是指细胞分裂及再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，以维持个体的生长、损伤的修复，或用来补充衰老、死亡的细胞。
细胞增殖是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。
细胞增殖是通过细胞周期实现的，是多阶段和多因素参与的有序调节过程，以使各类细胞可依机体需要进行增殖或处于静止状态，否则可导致和促进疾病。
一、细胞周期的概述
细胞周期( cell cycle)或称为细胞增殖周期，是指细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂完成所经历的全过程。
在这一过程中 ，细胞核内的遗传物质复制并均等地分配给两个子细胞。
细胞周期的四个阶段：
G1期( first gap phase ，DNA合成前期）
S期( synthetic phase，DNA合成期）
G2期( second gap phase，DNA合成后期）
M期( mitotic phase，有丝分裂期）
1. 周期性细胞
也称连续分裂细胞。这些细胞按G1→S→G2→M四个阶段循环，连续运转。
如表皮细胞和骨髓细胞等，它们负责组织的生长和修复。
周期性细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡中，不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞，这种更新称为稳态更新。
2. G0期细胞
也称休眠细胞。这些细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在接受适当刺激时可重新进人细胞周期，如肝细胞和肾细胞等。
G0期细胞在遭遇损伤或应激等因素的作用后可返回细胞周期，进行细胞增殖，这种更新称为条件性更新。
3. 终端分化细胞
也称为不分裂细胞。一般情况下这些细胞不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力而完全停止分裂，但仍具有生理功能，如神经细胞和心肌细胞等。
细胞周期的特点
①单向性：即细胞增殖过程只能沿G1→S→G2→M方向前进，不能逆行；
②阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异，若受不利因素影响细胞可在某时相发生停滞，待生长条件
适合后又可重新活跃进入下一时相；
③检查点：各时相交叉处存在着相应的检查点( checkpoint) ，对细胞的下一步增殖趋势起定向作用；
④细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件等密切相关。
二、细胞周期的调控
细胞周期的调控包括细胞周期的自身调控及细胞外信号对细胞周期的调控。
1. 细胞周期的自身调控
细胞周期的自身调控主要靠细胞周期驱动力量(周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶)、抑制力量和检查点等协同作用而实现(图11-1)。
（1）周期蛋白（cyclin）
细胞周期运转的驱动力量之一。目前已分离鉴定的cyclin家族成员至少有20余种，哺乳动物包含cyclin A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G1-2、H等几大类。
不同cyclin表现出各自独特的表达及降解特性，使得eyclin蛋白随着细胞周期的改变而发生含量和种类的变化(见图11-2)，有助于每个有丝分裂事件在时间上的协调性。
Cyelin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)结合形成复合物，激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用,驱动周期前行。
图11-2 细胞周期不同时相cyclin的表达和浓度的变化
（2）周期蛋白依赖性激酶家族（CDK）
细胞周期运转的驱动力量之一，是一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族，成员至少14个：CDK1～14。
CDK激活依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。
在细胞周期的不同时相,会有不同的cyclin/CDK异二聚体形成，其调控着细胞周期某一时相顺利进行，也推动着这一时相向下一时相的转变(表11-1)。
（3）CDK抑制因子（CKI）
CKI是特异抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。
Ink4家族：P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c和P19Ink4d
Ink4家族可特异与CDK4/6结合并抑制其活性。
这种负反馈调节确保DNA稳定，若细胞运转机器“刹车"失灵，将导致肿瘤发生。
Kip家族：或称Cip或Waf1家族，包括p21Kip1、P27Kip1和P57Kip1
可广谱抑制CDK活性。
（4）细胞周期检查点
细胞周期调控是高度精确的时序过程，细胞周期检查点是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制。它由探测器传感器和效应器三部分组成，分别负责检查质量、传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能，是一类负反馈调节机制。
根据细胞周期检查点的调控内容，将其分为DNA损伤检查点、DNA复制检查点、纺锤体组装检查点和染色体分离检查点(表11-2)，各检查点所处位置和功能各异。
2. 细胞外信号对细胞周期的调控
细胞外信号分为增殖信号和抑制信号。
增殖信号包括生长因子、丝裂原、分化诱导剂等，可促使G0进入G1期
抑制信号如转化生长因子β（TGF-β），使细胞阻滞在G1期
三、细胞周期调控异常与疾病
1. 细胞增殖过度
恶性肿瘤是典型的细胞周期异常性疾病。
（1）细胞周期自身调控异常
①cyclin过表达
肿瘤发生与细胞周期驱动力量cyclin D、E 过表达有关
cyclin D1过表达原因：
基因扩增（主要机制）：乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因增殖过度
染色体倒位：Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下→Cyclin D1蛋白合成↑→甲状旁腺癌
染色体易位
②CDK增多：
CDK1、4 ↑↑，与肿瘤的发生、发展、转移和浸润等相关。
③CKI表达不足和突变
CKI通过直接特异抑制CDK活性，影响细胞周期运转。
肿瘤细胞中常出现CKI (肿瘤抑制基因)表达不足或突变。
InK4失活/↓ p16缺失：神经胶质瘤、间皮瘤、鼻咽癌
Kip/Cip失活或含量减少 p21kip1低表达：肝癌、骨肉瘤、黑色素瘤 p27kip1低表达：乳腺癌、大肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌
④ 检查点功能障碍：
主要原因：G1/S、G2/M检查点异常
失察结果：探测DNA损伤功能降低（如果发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
（2）细胞外信号对细胞周期的调控异常
除细胞周期的自身调控因素之外，癌基因家族及抑癌基因家族在细胞周期调控中也发挥重要作用，它们的产物可通过与生长因子受体结合或其他作用方式，促进或抑制细胞增殖。
癌基因家族产物种类较多，包括生长因子类蛋白及生长因子受体类蛋白。
2. 细胞增殖缺陷
细胞增殖缺陷可导致许多疾病，如再生障碍性贫血、糖尿病肾病等。
再生障碍性贫血：是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增殖缺陷和外周血全血细胞减少为特征的血液系统疾病。
糖尿病肾病：肾小球滤过膜的毛细血管内皮细胞和足细胞以及肾小管上皮细胞出现细胞损伤及细胞增殖缺陷；而肾小球系膜细胞则可出现肥大和增殖，细胞外基质分泌增多，最终导致肾小球硬化、肾小管萎缩及肾脏纤维化，肾脏功能明显减退。
四、细胞周期调控与疾病的防治
