一、概念与分期
1. 概念
肝性脑病( hepatic encephalopathy , HE)是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征。
特征：
早期：可逆性，主要包括人格改变、智力臧弱、意识障碍等；
晚期：不可逆性肝昏迷( hepatic coma) ，甚至死亡。
2. 分期
临床上，肝性脑病按神经精神症状的轻重分为四期：
一期(前驱期)：轻微的神经精神症状，可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑精神集中时间缩短等，轻微扑翼样震颤(asterixis)。
二期(昏迷前期)：一期症状加重，出现嗜睡、淡漠、时间及空间轻度感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常，明显的扑翼样震颤。
三期( 昏睡期) ：有明显的精神错乱、时间感知及空间定向障碍、健忘、言语混乱等症状，可昏睡但能唤醒。
四期(昏迷期) ：昏迷且不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤。
二、肝性脑病的发生机制
肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，其神经病理学变化多被认为是继发性变化，肝性脑病的发生发展是因脑组织细胞的功能和代谢障碍所致。
目前，解释肝性脑病发病机制的学说主要有氨中毒学说、γ-氨基丁酸学说、假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说等。
（一）氨中毒学说
氨中毒学说的依据：
摄入含氨物质动物发生昏迷并死亡，脑内氨增加，肝性脑病的提法首次出现；
阳离子交换树脂降腹水，因树脂吸收钠盐释放铵离子，形成间歇性肝性脑病；
约80%的患者血及脑脊液高氨，降氨治疗有效；
NH3可通过血脑屏障。
体内氨的生成和清除之间维持着动态平衡，血氨浓度不超过59μmol/L。当氨生成增多而清除不足时，可使血氨水平增高，过量的氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素诱发肝性脑病。
1. 血氨升高的原因
（1）氨清除不足
体内产生的氨一般在肝脏进人鸟氨酸循环，通过生成尿素清除。
肝性脑病时血氨增高原因主要是肝脏疾病所致的鸟氨酸循环障碍：严重肝功能障碍时，由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足，鸟氨酸循环的酶系统严重受损，以及鸟氨酸循环的各种底物缺失等均可导致由氨生成尿素过程障碍，血氨增高。
（2）氨产生增多
血氨主要来自肠道。正常时，肠道每日产氨约4g，经门脉人肝，转变为尿素而被解毒。
肝脏功能严重障碍时，门脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，①使消化吸收功能降低，未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留。②肠道细菌活跃，细菌释放氨基酸氧化酶和尿素酶增多。③肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少，弥散人肠道的尿素增加。如果合并上消化道出血，肠道内增多的血液蛋白质经细菌分解产氨进一步增加。上述因素均使肠道产氨增加。
此外，肝外因素亦导致血氨升高。④在谷氨酰胺酶作用下，肾小管上皮细胞产氨，与泌H+过程协同生成NH3随尿排除。但肝功能障碍患者伴有呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂时，肾小管腔中H+减少，NH3生成减少，而NH3弥散人血增加，血氨增高。⑤肝性脑病患者昏迷前，出现明显的躁动不安、震颤等肌肉活动增强表现，肌肉的腺苷酸分解代谢增强，产氨增多。
肠腔内pH可影响肠道氨的吸收。因此，口服乳果糖降血氨，主要因其在肠道不易吸收，且易被细菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔内pH，减少氨的吸收。
2. 氨对脑的毒性作用
氨对脑组织的毒性作用主要与氨的代谢过程有关。
（1）氨使脑内神经递质发生改变
正常状态下，脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。在肝性脑病的发生发展过程中，脑内氨增高直接影响脑内神经递质的水平及神经传递。神经传递障碍对肝性脑病的发生发展所起的作用要强于且早于能量代谢障碍。
1）对谷氨酸能神经传递的作用
早期 谷氨酸增高
晚期或急性 解毒作用
谷氨酸降低，谷氨酰氨增高→脑水肿
2）GABA能神经元抑制作用增强
3）乙酰胆碱降低
晚期 兴奋性递质减少，抑制性递质增多
综上所述，脑内氨增高，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，中枢兴奋性递质谷氨酸减少，同时乙酰胆碱等兴奋性递质减少；而谷氨酰胺、GABA等抑制性递质活动增强；脑内神经递质平衡失调；导致中枢神经系统功能紊乱。
（2）氨干扰脑细胞能量代谢
1）抑制α-酮戊二酸脱氢酶，三羧酸循环停滞
2）α-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH
3）氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺消耗ATP
4）抑制丙酮酸脱氢酶的活性，三羧酸循环停滞
（3）氨对神经细胞膜的影响
肝性脑病晚期，氨增高可干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影响细胞内外Na+、K+分布。但细胞膜对铵离子的选择性通透强于钾离子，铵离子可与钾离子竞争入胞，结果细胞外钾离子浓度增高。
细胞内外Na+、K+分布异常直接影响膜电位、细胞的兴奋及传导等活动。
（二）γ-氨基丁酸（GABA）学说
GABA属于抑制性神经递质，GABA能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展密切相关。
GABA学说建立的基础:
GABA能神经元抑制性活动增强。机制主要基于GABA-A受体复合物与配体的结合能力变化以及内源性GABA-A受体变构调节物质增加等方面的证据。
血氨增高可增强GABA能神经活动，具体机制如下：
首先，氨促使GABA-A受体复合物与其配体即GABA、内源性苯二氮
类物质结合能力增强，氨可增强抑制性递质介导的中枢功能抑制作用。
第二，氨使星形胶质细胞对GABA的摄取降低、释放增加，即使全脑GABA水平不变，但突触间隙GABA水平增高，促使GABA-A受体活性增强。特别是脑内氨增高，可明显上调线粒体外膜的外周型苯二氮受体( PTBR)水平，而PTBR的上调及活化可促使线粒体孕烯醇酮(神经类固醇前体)合成增加，进而神经类固醇类物质如四氢孕烯醇酮(THP)和四氢脱氧皮质酮(THDOC)水平增高，而两者作为GABA受体的强激动剂可变构调节GABA-A受体活性，增强GABA-A受体复合物内源性配体的作用，中枢抑制性作用增强。
（三）假性神经递质学说
脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态或维持唤醒功能，又称为脑千网状结构上行激动系统。
去甲肾上腺素和多巴胺等为脑干网状结构中的主要神经递质。
肝功能严重障碍时，苯乙胺和酪胺人脑增加。在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺在β-羟化酶作用下,分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常(真性)神经递质-去甲肾上腺素和多巴胺相似,但生理效应极弱，被称为假性神经递质。
当假性神经递质增多时，可取代去甲肾上腺素和多巴胺被神经元摄取，并贮存在突触小体的囊泡中。但其被释放后的生理效应则远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而发生昏迷。
假性神经递质学说的依据：
第一，肝性脑病患者脑内去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质减少。
第二，应用左旋多巴可明显改善肝性脑病患者的状况。
本学说不足之处：
部分肝性脑病患者脑内多巴胺、去甲肾上腺素并没有减少；
临床中应用左旋多巴治疗肝性脑病疗效并不确定；
大鼠大脑脑室内注入大量羟苯乙醇胺，并未出现肝昏迷。
（四） 氨基酸失衡学说
氨基酸失衡学说依据：
肝性脑病患者常表现为血浆氨基酸失平衡，即：芳香族氨基酸（AAA）增多，而支链氨基酸（BCAA）减少，两者比值可由正常的3~3.5下降至0.6~1.2 。
肝性脑病患者补充支链氨基酸可缓解患者的神经精神症状。
1. 血浆氨基酸失衡的原因
2. 芳香族氨基酸与肝性昏迷
生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，借同一转运载体通过血脑屏障并被脑细胞摄取。血中芳香族氨基酸的增多和支链氨基酸的减少，使芳香族氨基酸主要是苯丙氨酸、酪氨酸入脑增多。
当进入脑内的苯丙氨酸和酪氨酸增多时，高水平苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，正常神经递质生成减少。苯丙氨酸可在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，生成苯乙胺，进一步在β-羟化酶作用下生成苯乙醇胺。而高水平酪氨酸也可在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成酪胺，进一步在β-羟化酶作用下生成羟苯乙醇胺。
因而，血中氨基酸失平衡时，苯丙氨酸和酪氨酸进入脑内增多，脑内假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺产生增多，抑制正常神经递质的合成并起竞争作用，抑制性神经活动增强，严重可出现昏迷。
氨基酸失衡学说的依据：
患者脑内支链氨基酸减少而芳香族氨基酸增加，最终导致假性神经递质增多。
因此，氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。
（五） 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
研究发现许多神经毒质可能参与肝性脑病的发生发展过程。其中主要有：锰、硫醇、脂肪酸、酚等物质。
锰中毒：导致星形胶质细胞病变，影响谷氨酸摄取；
硫醇：蛋氨酸代谢产物（肝臭），抑制尿素合成而干扰氨的解毒，抑制线粒体呼吸过程；
短链脂肪酸增多：可抑制脑能量代谢。
氨中毒学说已成为解释肝性脑病发病机制的中心环节，与其他学说之间的联系越来越密切。有人提出氨中毒为肝性脑病发病的唯一机制，而其他学说所涉及的变化均为氨增高所弓|起的继发性变化。
首先，脑内氨增高，诱导突触间隙GABA水平增高，增强GABA-A受体复合物与其配体结合能力，通过PTBR诱导神经类固醇类物质生成增多，并变构调节GABA-A受体活性，从而使中枢抑制作用增强。
第二，高血氨可使胰高血糖素增多，进而使胰岛素分泌增多，促使血中芳香族氨基酸含量增高，胰岛素增加及氨的解毒作用促使支链氨基酸减少，导致血浆氨基酸的失衡。
第三，高血氨所致的脑内谷氨酰胺增多促进中性氨基酸入脑，并减少其从脑内外流，入脑的支链氨基酸通过转氨基作用参与氨的解毒过程，而芳香族氨基酸则可能参与假性神经递质生成，结果表现为假性神经递质生成及氨基酸失衡。
三、肝性脑病的诱因
1. 氮的负荷增加
氮的负荷过度是诱发肝性脑病最常见的原因。
外源性：肝硬化患者常见的上消化道出血、过量蛋白饮食输血等外源性氮负荷过度，可通过促进血氨增高而诱发肝性脑病。
内源性：并发肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重等，也常诱发肝性脑病。
2. 血脑屏障通透性增强
正常状态下某些神经毒质不能通过血脑屏障，细胞因子水平增高、能量代谢障碍等使血脑屏障通透性增高，严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等也可使血脑屏障通透性增高，神经毒质入脑增多，参与肝性脑病发病过程。
3. 脑敏感性增高
严重肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高；当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。
感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性而诱发肝性脑病。
总之，凡能增加毒性物质的来源，提高脑对毒性物质的敏感性以及使血脑屏障通透性增高的因素，均可成为肝性脑病的诱因，促进肝性脑病的发生发展。
四、肝性脑病防治的病理生理基础
1. 防止诱因
（1）减少氮负荷：严格控制蛋白摄人量，减少组织蛋白质的分解，减少氮负荷。
（2）防止上消化道大出血。
（3）防止便秘，以减少肠道有毒物质吸收。
（4）注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病。
（5）由于患者血脑屏障通透性增强、脑敏感性增高，因此，肝性脑病患者用药要慎重，特别是要慎用止痛、镇静、麻醉等药物，防止诱发肝性脑病。
2. 降低血氨
（1）口服乳果糖等使肠道pH降低，减少肠道产氨和有利于氨的排出。
（2）应用门冬氨酸鸟氨酸制剂降血氨。
（3）纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要注意纠正碱中毒。
（4）口服新霉素等抑制肠道细菌产氨。
3. 其他治疗措施
可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸失衡。
可给予左旋多巴，促进患者清醒。
此外，临床上也配合采取保护脑细胞功能、维持呼吸道通畅、防止脑水肿等措施。
4. 肝移植
因肝性脑病的发病机制复杂，应结合患者的具体情况采取一些综合性治疗措施，才能取得满意的效果。
