• 一、发热激活物

发热通常是由发热激活物作用于机体，激活产内生致热原细胞使之产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen，EP) ，再经一些后续环节 引起体温升高。

发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原和某些体内产物。

1. 外致热原

来自体外的致热物质成为外致热原。

（1）细菌

革兰氏阳性细菌：

此类细菌感染是最常见的发热病因。主要有葡萄球菌、链球菌肺炎球菌、白喉杆菌和枯草杆菌等。

这类细菌全菌体、菌体碎片及释放的外毒素均是重要的致热物质。

革兰氏阴性细菌：

典型菌群有大肠埃希菌、伤寒杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、志贺菌等。

这类菌群的致热性除全菌体和胞壁中所含的肽聚糖外，其胞壁中所含的内毒素(endotoxin,ET)是主要

的致热成分。

ET 的主要成分为脂多糖( lipopolysaccharide , LPS) ，具有高度水溶性，是效应很强的发热激活物。

ET是最常见的外致热原,耐热性高(一般需干热160℃2小时才能灭活)，是血液制品和输液过程中的主要污染物。

分枝杆菌：

典型菌群为结核杆菌。其全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。

（2）病毒

病毒感染是人体常见的传染病。

常见的有流感病毒、SARS病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。

病毒是以其全病毒体和其所含的血细胞凝集素致热。病毒反复注射也可导致动物产生耐受性。

（3）真菌

许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。如白色念珠菌感染所致的鹅口疮、肺炎、脑膜炎；组织胞浆菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隐球菌所致的慢性脑膜炎等。

真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。

（4）螺旋体

常见的有钩端螺旋体、回归热螺旋体和梅毒螺旋体。

致热物质是代谢裂解成分和外毒素。

（5）疟原虫

致热物质是裂殖子和疟色素。

2. 体内产物

（1）抗原抗体复合物

抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用。

用牛血清白蛋白致敏家兔，然后将其血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者明显的发热反应。但牛血清白蛋白对正常家免无致热作用。这表明抗原抗体复合物可能是发热的激活物。

（2）致热性类固醇

体内某些类固醇( steroid)产物有致热作用，睾酮的中间代谢产物——本胆烷醇酮(etiocholanolone)是其典型代表。

（3）体内组织的大量破坏

严重的心脏病急性发作、大手术后、X线或核辐射等导致机体组织大量破坏，均可引起发热，严重者可持续数天。

• 二、内生致热原

产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原。

1. 内生致热原的种类

白细胞介素-1 (IL-1)

IL-1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质。

IL-1受体广泛分布于脑内，尤以下丘脑密度最高。

最早发现的EP，又称为白细胞致热原

IL-1致热作用强，不耐热，70℃，30min失活

阻断剂：水杨酸钠（解热药）

肿瘤坏死因子(TNF)

干扰素(IFN)

白细胞介素-6 (IL-6)

巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1)

2. 内生致热原的产生和释放

所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。

当这些细胞与发热激活物如LPS结合后，即被激活，从而始动EP的合成。

经典的产内生致热原细胞活化方式主要包括以下两种：

（1）Toll样受体( Toll-like receptors, TLR )介导的细胞活化

（2）T细胞受体(T cell receptor, TCR)介导的T淋巴细胞活化途径

3. 发热时的体温调节机制

（1）体温调节中枢

正调节中枢：视前区-下丘脑前部(POAH)

负调节中枢：中杏仁核(MAN)、腹中膈(VSA)、 弓状核

当外周致热信号通过这些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高。

正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。

因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。

（2）致热信号传入中枢的途径

直接通过血脑屏障：

血脑屏障的毛细血管床部位存在IL-1, IL-6和TNF的可饱和转运机制，可将相应的EP特异性转运至脑

通过OVLT作用于体温调节中枢：

终板血管器OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位

（3）发热中枢调节介质

进入脑内的EP不是引起调定点上升的最终物质，EP可能首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，从而使调定点改变。

发热中枢介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。

正调节介质：

前列腺素E (PGE)

促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)

环磷酸腺苷 (cAMP)

Na+/Ca2+比值

一氧化氮(NO)

负介质调节：

精氨酸加压素(AVP)

a-黑素细胞刺激素(a-MSH)

脂皮质蛋白-1 (lipocortin-1)

白细胞介素-10（IL-10）

热限：发热时，体温升高很少超过41℃，通常达不到42℃，这种发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内的现象称为热限。

热限是机体重要的自我保护机制，体温的负反馈调节可能是其基本机制。

（4）发热时体温调节的方式及发热的热相

①发热时体温调节的方式

调定点的正常设定值在37℃左右。发热时，来自体内外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经血液循环到达颅内，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。

此时由于调定点高于中心温度，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。

发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失， EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。

②发热的时相

Ⅰ体温上升期

Ⅱ高温持续期（高峰期）

Ⅲ体温下降期（退热期）