细胞信号转导异常的发生机制总体上包括三方面：信号的异常、受体的异常和受体后信号转导成分的异常。

• 一、信号异常

信号的异常一般是信号的产生异常增多或减少、信号的拮抗因素产生增多或产生了抗信号的自身抗体以及外源性刺激或损伤，均可导致细胞信号异常。

1. 内源性细胞信号异常

生理情况下，体内神经递质、内分泌激素生长因子等的生成和释放是根据机体的状况而处于一定的变动之中，这种变化有利于维持内环境的稳定。若变化过于剧烈或持续时间过长，则会导致代谢紊乱或器官功能的变化，从而促进疾病的发生发展。

如糖代谢信号异常，可以由多种不同的途径引起，如信号分子-胰岛素减少、体内产生抗胰岛素抗体和应激时产生的影响或对抗胰岛素作用的激素过多而引起，导致糖代谢障碍，血糖升高。

再如嗜铬细胞瘤患者，由于肿瘤细胞大量分泌儿茶酚胺，激动β受体，通过Gs蛋白激活AC，引发cAMP-PKA通路，引起多种靶蛋白磷酸化，如膜上的L型Ca2+通道、受磷蛋白等磷酸化，结果促进细胞外Ca2+内流及肌浆网释放Ca2+，引起心肌收缩力和速率增加；儿茶酚胺激动血管壁平滑肌细胞膜上的α1受体，经Gq-PLC-DAG-PKC通路，激活PKC促进基因表达和细胞的增殖，最后造成心肌收缩力加强、外周阻力加大,血压升高。

2. 外源性细胞信号异常

（1）理化损伤性刺激

环境中许多化学物质可引起细胞信号异常而导致信号转导异常。化学致癌物如多环芳烃类化合物，能诱导小鼠小G蛋白K-Ras基因突变，使Ras的GTP酶活性降低，引起Ras处于与GTP结合的持续激活状态，通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖，从而诱发肿瘤。

各种物理刺激同样可以引起细胞信号异常，如心肌的牵拉刺激、血管中流体的切应力对血管的刺激等可通过特定的信号转导通路，激活PKC、ERK等，促进细胞的增殖，导致心肌肥厚、动脉硬化等病变。

（2）生物损伤性刺激

各种病原体及其相关物如病原微生物的菌体蛋白、脂多糖、核酸等均可作为配体干扰细胞的信号转导过程。

• 二、受体异常

受体的异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。

基因突变分为失活性突变和激活性突变，可引起受体数量改变或功能(如受体与配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等)异常。

还有一种情况是受体本身没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷，也可导致受体功能异常。

基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病，而发生在体细胞的突变与肿瘤的发生发展有关。

1. 遗传性受体异常

由于编码受体的基因缺失、突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病，称为遗传性受体异常。

（1）受体数量改变

受体合成数量减少、组装或定位障碍，使受体生成减少或受体降解增加，最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失导致靶细胞对相应配体不敏感。

这类疾病的特点是：患者体内的相应激素水平并无明显降低，但由于细胞受体缺失，使患者表现出该激素减少的症状和体征。

如家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia, FH)是由于基因突变引起低密度脂蛋白( LDL)受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。

（2）受体结构异常

基因突变导致受体结构改变，引起其功能降低或缺失，如受体与配体结合障碍、受体酶活性降低及受体-C蛋白耦联障碍、受体与DNA结合障碍、受体的调节异常等。

基因突变也可引起受体成为异常的不受控制的激活状态，又称组成型激活(constitutive activation)状态；或者受体的抑制性成分缺陷，均可使细胞内特定的信号转导通路过度激活。

促甲状腺激素受体(TSHR)激活型突变导致的甲状腺功能亢进和TSHR失活性突变导致甲状腺功能减退是其典型的临床病例。

2. 自身免疫性受体异常

自身免疫性受体异常是机体通过免疫应答反应产生了针对自身受体的抗体所引起的疾病。

抗受体抗体根据其与相应受体结合所产生的效应可分为阻断型和刺激型。

前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。

如自身免疫性甲状腺病分为Graves病(又称Basedow病或毒性甲状腺肿)和桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)两种。前者表现为甲状腺功能亢进,后者表现为甲状腺功能减退。

3. 继发性受体异常

许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜微环境及细胞合成与分解蛋白质的能力变化等引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增高引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。

继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程。

• 三、受体后信号转导成分异常

受体后信号转导通路异常多由基因突变所致的信号转导蛋白失活或异常激活引起，主要见于肿瘤和遗传病。

如Ras基因突变，突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代，使Ras处于与GTP结合的持续激活状态而引起细胞增殖。因此，该通路的异常激活与多种肿瘤的发病有关。

如人膀胱癌细胞Ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。另外，非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus , NIDDM,即2型糖尿病)，其发生除了与胰岛素受体异常有关外，尚与受体后信号转导成分如PI-3K和胰岛素受体底物(IRS)的基因突变密切相关。基因突变使PI-3K、IRS-1和IRS-2的表达不同程度地下调，导致胰岛素受体后信号转导障碍而引发NIDDM。

此外，受体后信号转导通路异常也可由于配体异常或病理性刺激所致，如霍乱(Cholera)。

其发生机制是：霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素——霍乱毒素(cholera toxin,CT)选择性催化小肠黏膜上皮细胞中的Gs亚基的精氨酸201核糖化，导致Gs的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞质中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子、钠离子和水分子持续转运人肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。

需要指出的是，细胞信号系统是一个网络系统，信号转导通路之间存在交互通话和作用。某种信号蛋白的作用丧失后，可由别的信号蛋白来替代，或者功能相近的信号转导通路间发生了功能上的互补，使细胞的功能代谢不受明显地影响，因此并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病。