第十一单元   内分泌及生殖

                                                        内分泌

 

 一、基本概念

激素（hormone ）、远距分泌（telecrine）、旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）、神经激素（neurohormone）、 神经分泌（neurocrine）、    允许作用（permissive  action）、亲和力（affinity）、上调（up  regulation）、 下调（down  regulation）、下丘脑调节肽（hypothalamic  regulatory peptide）、侏儒症（dwarfism）、肢端肥大症（acromegaly）、呆小症（cretinism）、应激（stress）。

二、教学内容

　(一)概述

　１.内分泌与激素的概念

   内分泌系统是由内分泌腺和散在分布的内分泌细胞组成。

   人体重要的内分泌腺有垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺等。  

    内分泌细胞单独分散分布于组织或器官内，如消化道粘膜、心、肺、肾及中枢神经系统等处。由内分泌腺或散在的内分泌细胞分泌的高效能生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用，此种化学物质称为激素（hormone）。

    激素是内分泌系统发挥调节作用的物质基础：

　　(1）它直接释放入血液或组织液后，对某些组织细胞的某些代谢过程；

　　(2）或是某几个代谢环节；甚至是对某一酶的活性发生调节作用。

    激素传递信息的方式有多种：

　　(1）大多数激素经血液运输到距离较远的细胞发挥生理作用，这种方式称为 

      远距分泌；

　　(2）有的激素由组织激可直接弥散于邻近细胞而发挥作用，称为旁分泌；

       (3）下丘脑某些核团的神经细胞，不仅具有神经元的结构与功能，而且还兼有合成与分泌激素的功能，这些神经细胞分泌的激素经神经纤维轴浆流动运送至末梢释放，这类细胞称为神经内分泌细胞。

  　 (4）激素也可以作用于分泌它的自身细胞，这种方式称为自分泌（autocrine）。

   内分泌系统是人体的一个重要的功能调节系统，在神经系统主导之下，通过体液途径传播生物信息，调节机体的各种生理功能，维持人体内部的协调统一和内环境相对稳定。

  ２.激素一般按其化学性质分为两大类。

   (1）含氮激素

含氮激素有蛋白质、肽类和胺类。蛋白质、肽类激素包括下丘脑调节性多肽、神经神经垂体激素、腺垂体激素、胰岛素等，这些激素均易被胃肠道消化酶水解，药用时不易口服，应予以注射。胺类激素有肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素。甲状腺激素是含碘酪氨酸衍生物，可口服应用。

  

(２）类固醇激素（甾体）激素

    类固醇激素主要是由肾上腺皮质与性腺分泌的激素，如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素及雄激素等。而胆固醇的衍生物—1，25-二羟维生素D₃也被视为固醇类激素，这类激素可口服。

还有一类广泛存在于各种组织中的前列腺素，属于脂肪酸衍生物。

随着生物医学的发展，目前多种激素已被提纯应用，还有一些利用基因工程合成的与人类激素结构完全相同的生物制剂，亦广泛应用于临床。

３.激素作用的一般特征

   (１）特异性

    激素能有选择性作用于某些器官、组织及细胞的特性，称为激素作用的特异性。激素作用的特异性与每一种激素的靶细胞上都存在着某种特异性受体有关，只有激素与特异性受体结合才能发挥其调节作用。

  有些激素只有一种靶腺或靶细胞，如腺垂体分泌的促激素只作用于相应靶腺。有些激素可有若干靶细胞，广泛作用于全身的组织细胞，如生长素可促进骨骼、肌肉蛋白质合成，而影响组织的生长、发育。

   (２）生物信息传递作用

    激素是一种化学信息物质，通过体液途径，能将生物信息由内分泌细胞传递到靶细胞，以加强或减弱细胞内原有的功能活动。

   (３）高效能生物放大作用

    激素在血液中含量极少，只有纳摩尔（nmol/L），甚至皮摩尔（pmol/L），含量虽少，但其作用很强。例如类固醇分子，通过活化细胞核基因，可诱导生成许多mRNA，每一种mRNA常有多种功能上相关蛋白质编码信息，在翻译过程中可同时合成几种酶蛋白，发挥高效能生物放大作用。

   若激素一旦分泌过多或过少，则表现为腺体功能亢进或不足的疾病。

   (４）激素间的相互作用

    多种激素共同参予调节某一生理过程时，这些激素之间的作用却是相互联系，相互依赖，相互影响的。

    ①协同作用：多种激素调节同一生理过程时，共同引起一种生理功能的增强或减弱，如胰高血糖素与肾上腺素都有升高血糖作用。

    ②相互拮抗：两种激素调节同一生理过程，可产生相反的生理效应。如胰岛素能降低血糖，而胰高血糖素等则升高血糖，这些激素的作用相拮抗，共同维持血糖正常浓度。

   ③允许作用（permissive action）：有的激素本身并不能直接对某些器官、组织、细胞产生生理效应，但是它的存在，可使另一种激素作用明显增强，即为另一种激素的调节起支持作用。这种现象称为允许作用。如糖皮质激素对血管平滑肌无收缩作用，但是有它的存在，儿茶酚胺才能发挥对血管的生理效应。

４.激素作用机制

    近年来对于激素作用机制的研究，有了很大进展，由于激素化学性质不同，对靶细胞的作用机制也截然不同。其作用机制现分述如下：

   激素的受体

   (1）激素的受体分类

    靶细胞受体的作用是识别生物信息，并与之结合，将生物信息转导到靶细胞内，产生一系列生理效应。

   根据靶细胞中受体存在的部位不同，可分为：　

① 细胞膜受体

② 细胞内受体。

 1）细胞膜受体

细胞膜受体是镶嵌在细胞膜上的一种糖蛋白，肽链疏水区段插入双层脂质中，亲水部分露在膜外侧含有许多糖基，后者能识别激素并与之结合，激素与受体结合后，必须通过细胞膜G蛋白介导，才能发挥生物效应，所以这种受体称为G-蛋白耦联受体（G-protein-coupled  receptor）。

2）细胞内受体

    细胞内受体可分为胞浆受体与核受体。

    胞浆受体是由二个亚基组成，以二聚体形式存在于胞浆中，二个亚基各自均能与一分子激素结合，形成激素受体复合物，将激素转移到核内，结合到染色质上，发挥作用。

    细胞核受体位于核内，它由一条多肽链组成，分为激素结合结构域、DNA结合结构域和转录激活结构域。激素与核受体结合形成激素—受体复合物后，便可调节基因开放，转录特异的mRNA，合成相应的蛋白质。

    (2）激素受体调节

    激素受体调节指受体的数量及受体与激素的亲合力均可发生改变化。激素与受体的结合力称为亲合力（affinty）。亲合力可随生理或药理因素的变化而改变，受体数目可受激素浓度的影响。受体数量愈多的靶细胞，对激素的反应愈敏感。

    当血液中某种激素浓度升高时，靶细胞中该激素受体数量减少及亲合力降低，称为减量调节或简称下调（down regulation）；

    当激素浓度降低时，受体的数量和亲合力又迅速回升，称为增量调节或简称上调（up regulation）。

    可见，激素受体调节与激素的浓度相适应。通过调节靶细胞的受体数目，来改变对激素的敏感性。

   (３）含氮激素的作用机制—第二信使学说

   含氮激素因水溶性或分子量大，不易透过靶细胞膜，只能与膜上特异受体结合，形成激素—受体复合物，可通过活化腺苷酸环化酶，提高细胞内cAMP水平，cAMP再激活蛋白激酶（PKA），通过催化、磷酸化作用激活酸化酶，引发靶细胞内原有的生理效应加强或减弱，

 导致一列逐渐放大的连锁生理反应，因此，cAMP称为第二信使。

 80年代初期，有人提出除 cAMP外，还有a²⁺、cGMP、三磷酸肌醇(IP₃)、二酰甘油(DG)等也是第二信使。在信息传递过程中，在细胞内起关键作用的蛋白激酶有PKA、蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶G（PKG）等。在受体与膜效应器酶（如腺苷酸环化酶与磷脂酶C）间存在起耦联作用的调节蛋白G蛋白，是一种重要的信息转换蛋白，在信息传递过程中起着重要作用。

１）G蛋白在信息传递中的作用

    G蛋白是由α、β、γ三个亚基构成的三聚体，α亚基上有鸟苷酸结合位点，能与鸟苷酸结合，起催化亚单位作用。当G蛋白α亚基上的鸟苷酸结合点与GDP结合时，G蛋白无活性。激素与特异受体结合时，受体变构对G蛋白六亲和力增大，受体与G蛋白结合，G蛋白α亚基鸟苷酸结合点上结合的GDP被GTP取代后，G蛋白α、β、γ亚基解聚，游离的α亚基与腺苷酸环化酶结合，影响腺苷酸环化酶活性，此时G蛋白有活性。

    G蛋白有兴奋型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi），若激素激活的是Gs，则腺苷酸环化酶活化，cAMP生成增多，细胞内产生兴奋效应；若激素与受体结合后激活Gi，Giα亚基对腺苷酸环化酶抑制，则cAMP水平降低，细胞内产生抑制效应。

 ２）三磷酸肌醇和二酰甘油为第二信使的信息传递系统

激素与体结合后，G蛋白还可激活膜内磷脂酶C（PLC）使磷脂酰肌醇(PI）代谢中生成两个细胞内信使—三磷酸肌醇（inositol-1,4,5,triphosphate IP₃）和二酰甘油（diacylglycerol, DG）。IP₃的作用是调控细胞外液及内质网中的Ca²⁺进入胞浆，胞浆内Ca²⁺浓度升高，Ca²⁺与细胞内钙调蛋白（Calmodulin, CaM）结合，可激活蛋白激酶，促进蛋白质磷酸化。

    DG的主要作用是能特异性激活蛋白激酶C（PKC），PKC依赖于Ca²⁺存在被激活，它可使多种蛋白质或酶磷酸化，引起各种细胞的生物效应。

（4）类固醇激素作用机制—基因表达学说

    此类激素分子量较小，脂溶性高，到达靶细胞后可透过细胞膜。进入细胞内某些激素如：糖皮质激素先与胞浆内特异受体结合，形成激素胞浆受体复合物，导致受体蛋白变构，即而增强激素—胞浆受体复合物对染色质的亲合力，易透过核膜入核内，并与核内受体结合，形成激素—核受体复合物，进而启动特异性基因转录，促进特特异性mRNA生成，诱导蛋白质或酶蛋白合成，发挥特定的生理功能。还有些激素（如性激素），进入细胞内，可直接穿过核膜入胞核，与核受体结合，调节基因表达。

　　

激素的作用机制是非常复杂的，如甲状腺激素虽属含氮激素，却易透过细胞膜直接进入核内，通过基因表达发挥调节作用。

类固醇激素的糖皮质激素可不通过基因调节机制，作用于细胞膜而发挥生理效应，也可直接作用于靶细胞溶酶体，使溶酶体膜稳定而不易破裂。

（二）各腺体内分泌功能

１.下丘脑与垂体的联系

    下丘脑与垂体之间，存在着结构与功能的密切联系，将神经调节与体液调节紧密结合在一起。

   (１）直接联系  下丘脑—神经垂体系统

    位于下丘脑前部的视上核、室旁核既有典型神经元功能，又具有合成、分泌升压素和催产素的功能。其轴突构成下丘脑—垂体束，不仅传导冲动，而且经轴浆运输将这两种激素运至神经末梢，终止于神经垂体的毛细血管壁上，并在神经垂体部位贮存。当这些神经元兴奋时，神经垂体激素释放入血液，因此，可将神经垂体视为下丘脑延伸部分，下丘脑与神经垂体在结构与功能上实为一体。

(２）间接联系  下丘脑—腺垂体系统

      腺垂体的血液供应主要来自垂体上动脉。由第一级毛细血管网、垂体门微静脉及第三级毛细血管网构成垂体门脉系统。第二级毛细血管网再汇合成为垂体静脉，然后出腺垂体后注入邻近的静脉。

    下丘脑基底部的正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核及室周核等处是“促垂体区”。这些核团的神经元分泌神经肽或肽类激素，称为肽能神经元。它们与来自中脑、边缘系统及大脑皮质等部位的神经纤维构成突触，接受高位中枢神经系统的控制。肽能神经元的短轴突末梢与门脉系统第一级毛细血管网接触，将其自身合成的神经肽释放入血液，通过垂体门脉系统运输，调节腺垂体激素的分泌，腺垂体分泌的激素也可经垂体门脉系统反向流动，影响下丘脑的神经内分泌功能。

(3）下丘脑肽能神经元的分泌功能

   ①下丘脑调节肽

    下丘脑“促垂体区”肽能神经元分泌的肽类激素，主要对腺垂体发挥调节作用。它们的化学结构为多肽，所以统称为下丘脑调节肽，已知的下丘脑调节肽共有九种。其中化学结构已明确的有五种激素：促甲状腺激素释放激素、促性腺素释放激素、生长抑素、生长素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素。还有四种化学结构尚未清楚的暂称为因子：促黑（素细胞）激素释放因子、促黑（素细胞）释放抑制因子、催乳素释放因子、催乳素释放抑制因子。

　　TRH、GnRH、CRH均呈脉冲式释放，腺垂体相应激素分泌与之同步也呈脉冲式波动。在机体遇到应激刺激时CRH分泌增多，它具有昼夜节律，清醒时分泌增多，清晨6～8点时达高峰，0点时最低。GRH、ACTH及皮质醇分泌节律均同步，因此临床上可通过24h尿液或血浆皮质醇的测定，观察其昼夜曲线，来判断下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴的功能。

    在下丘脑以外的部位也发现有CRH存在，如杏仁核、海马、中脑、松果体、肾上腺、胃、肠、胰等处的组织，发挥不同的垂体外作用。

    ②调节下丘脑肽能神经元活动的递质

    下丘脑实际上是一个信息传递的枢纽，它接受来自边缘系统，大脑皮质、丘脑及脊髓等各方面传来的神经信息，经多突触联系及多种神经递质的调节后，引起下丘脑肽能神经元发放激素信息，例如激素释放激素，控制垂体的活动。调节肽能神经元的神经递质种类繁多，大致分为两类：

   一类是肽类物质，如脑啡肽、P物质、神经降压素、β-内啡肽、血管活性肠肽及胆囊收缩素等。

  另一类是单胺类物质，如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）。

    单胺能神经元对下丘脑的肽能神经元构成直接或多突触联系，影响下丘脑调节肽的分泌。

2.垂体

    腺垂体来自早期胚胎的口凹外胚层上皮，其中含有六种腺细胞，分别分泌不同的激素，按其分泌的激素不同称为生长素细胞、催乳素细胞、促甲状腺素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞及促黑激素细胞。

　　神经垂体来自第三脑室底部的漏斗，属神经组织，由下丘脑-垂体束的无髓神经纤维、神经垂体细胞和丰富的毛细血管组成。它不含腺细胞。

(１）腺垂体的激素

    腺垂体是体内最重要的内分泌腺，它分泌生长素（GH）、催乳素（PRL）、促黑(素细胞)激素（MSH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）七种激素。

 

①生长素

    人生长素（human graowthhormone hGH）含191个氨基酸的多肽，结构与人PRL相似，故与PRL有交叉作用。GH化学结构与免疫性具有显著的种属特异性，除猴GH外，其他动物的GH对人无效。

   1）生长素的生理作用

   a.促生长的作用  GH具有促进机体生长发育的作用。

    促进组织生长、蛋白质合成增加，特别对骨骼、肌肉及内脏器官的生长的影响更明显，因此GH也称为躯体刺激素（somatotropin）。

   GH通过诱导肝产生一种生长素介质（somatomedin,SM）发挥作用。SM是一种多肽类物质，其化学结构与胰岛素相似，又称为胰岛素样生长因子（insulin-likegowth factor, IGF）。促进硫酸盐及氨基酸等物质进入软骨细胞。加强RNA、DNA及蛋白质合成，促进软骨细胞分裂增殖及骨化，使长骨增长，机体长高。

    肝产生的SM释放入血液在血液循环中与载体蛋白结合，输送到全身。SM在肌肉、肾及心等机体大多数组织也可产生，经血液运送到机体各处组织细胞，也可以旁分泌或自分泌方式，促进内脏器官的生长，对脑组织发育一般无影响。

    人幼年时期GH分泌不足，则生长发育迟缓，甚至停滞，身材矮小，但智力发育不受影响，称为侏儒症（dwarfism）；若GH分泌过多，则生长发育过度，身材高大，引起巨人症(giantism)。成年后GH分泌过多，由于骨与骺钙化融合，长骨不再生长，只能刺激肢端骨和面骨边缘变厚及其软组织异常增生，以致形成手指、足趾粗大、鼻大唇厚，下颌突出等症状，称为肢端肥大症(acromegaly)。

  b.代谢的作用  GH通过SM介导，加速组织蛋白质合成，利于组织修复与生长。抑制糖的氧化和利用，血糖升高，若GH分泌增多时可出现糖尿，称为垂体性糖尿。GH还能促进脂肪分解，加速脂肪酸氧化，为机体提供能量，GH过多时血中脂肪酸和酮体增多。

  

2）生长素分泌调节

  a.下丘脑对GH分泌的调节A.B.C . 腺垂体GH的分泌受下丘脑GHRH与GHRIH的双重调节。正常时GHRH分泌较多，促进GH的释放，而GHRIH则抑制GH分泌。GH与GHRH分泌同步，呈脉冲式波动。GHRH对GH的分泌起经常性调节作用，而GHRH仅机体在应激刺激时，GH分泌过多，才对GH分泌有显著抑制作用。

  b.反馈调节  GH对下丘脑GHRH分泌与释放有反馈抑制作用，GHRH对其自身分泌也有反馈调节作用。近来发现，GHF-Ⅰ能刺激下丘脑分泌GHRIH，而抑制GH分泌。

  c. 睡眠与代谢因素  入睡时GH分泌明显增加，入睡后60min左右血中GH浓度达高峰，慢波睡眠时相，GH分泌量明显增多，转入快相睡眠时相，GH分泌减少。因此充分睡眠利于GH分泌，有助于生长及体力恢复。50岁以后，睡眠时相中的GH高峰逐渐消失。

    饥饿、运动等使血糖降低，刺激GH分泌，代谢因素刺激作用最强。血中脂肪酸与氨基酸增多，均能促进GH分泌。这有利于机体在代谢中利用这些物质。

    ②催乳素

    催乳素（prolactin,PRL）是含有199个氨基酸，并含有三个双硫键的肽，平时血浆中PRL水平很低<20μg/L，妊娠期和哺乳期则显著增高。

   1） PRL生理作用

 a.对乳腺和泌乳作用  PRL促进乳腺生长发育，启动和维持乳腺泌乳。　　　

　　女性青春期乳腺的生长发育，主要是雌激素、孕激素、生长素、甲状腺激素及PRL等共同作用。

　　在妊娠期血中PRL与雌激素和孕激素水平较高，多种激素互相配合使乳腺进一步生长发育，但过多的雌激素、孕激素对PRL的泌乳有抑制效应，这可能是妊娠期间不泌乳的原因之一。

　　分娩后雌激素与孕激素分泌量迅速下降，PRL得以发挥启动与维持泌乳机能。

   b.性腺作用  PRL与黄体生成素（LH）共同作用促进黄体形成，并维持黄体分泌孕激素，大剂量PRL则抑制卵巢雌激素与孕激素的合成。PRL在此处起到允许作用。

   2）PRL分泌调节 

    PRL分泌受下丘脑的双重调节。PRF促进其分泌，PIF则抑制其分泌。妊娠期PRL分泌显著增加。授乳时，婴儿吸吮乳头时反射性引起PRL大量分泌，这是一种典型的神经内分泌反射。乳头受刺激时，传入冲动到下丘脑，进而促使PRF释放增多，腺垂体分泌PRL增加。人的精神活动对泌乳的影响十分明显，当乳母受到各种意外刺激引发剧烈情绪反应时，泌乳量明显减少。

    ③促黑（素细胞）激素

    人类促黑（素细胞）激素（melanophorestimulating hormone, MSH）属多肽类激素，MSH结构与功能均与ACTH有密切关系，可能是由腺垂体同类细胞分泌的，两者都接受血中肾上腺皮质激素的负反馈影响。MSH主要作用是促进黑素细胞中的酪氨酸酶的合成和激活，催化酪氨酸转变为黑色素，使皮肤、毛发、虹膜等部位颜色加深。

    肾上腺皮质功能不足的患者，负反馈作用减弱，使MSH分泌增多，发生皮肤色素沉着。

   MSH的分泌还受下丘脑MRF和MIF双重调节，MRF促进MSH的分泌，MIF则抑制其分泌。平时以MIF作用占优势。

    ④促激素

    腺垂体分泌的促激素有促甲状腺激素（throidstimulating hormone, TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone, ACTH）、促性腺素包括促卵泡激素（folliclestimulating hormone,FSH）与黄体生成素（luteinizing hormone,LH）。促激素具有促进相应的靶腺增生和分泌功能。他们分别作用于各自的靶腺形成下丘脑-垂体-靶腺轴调节方式。

(２）神经垂体激素

    神经垂体贮存和释放的激素有血管升压素（抗利尿激素）和催产素两种， 均为九肽，已由人工合成，并广泛用于临床。

   神经垂体不含腺细胞，无分泌功能。血管升压素（vasopressin,VP）主要由下丘脑视上核合成；催产素（oxytocin,OXT）主要由室旁核合成，两个核团的激素与同时合成的神经垂体激素运载蛋白结合形成复合物，包装于囊泡中，呈分泌小颗粒状，经下丘脑-垂体束轴浆流，运送至神经垂体贮存。机体受到适宜刺激时，下丘脑神经元兴奋，神经冲动沿轴突传导到神经末梢，发生去极化，Ca²⁺内流入末梢，促使神经末梢的分泌囊泡以出胞方式将神经垂体激素与运载蛋白一同释放入血液。

    ①血管升压素的生理作用

    1）生理状态时VP浓度很低，主要是抗利尿作用，因此又称为抗利尿激素（ADH）。VP分泌不足则尿量大增，每日可达5～10升，称为尿崩症。

　　2）应激情况下，下丘脑视上核与室旁核VP分泌增加，可引起外周小动脉收缩，维持一定血压。因此VP药用时，常用作肺、食道及子宫等微血管出血时的止血药。

§简单案例分析：

徐某，男，20岁，因多饮、多尿、烦渴、消瘦10个月，加重近1月而入院。1年前骑摩托车发生车祸，头部曾受重伤。近1月来尿量增至每天约10升，夜尿多、遗尿。查：尿比重低、尿渗透压低。禁水后尿量不减，尿比重<1.010，尿渗透压/血渗透压<1。加压素试验有反应。MRI/CT示垂体柄高位离断。诊断：垂体性尿崩症。

问题与思考：请说出患者多尿的原因，解释其主要临床表现并与糖尿病多尿进行比较。

    ②催产素生理作用

    OXT作用是促进排乳及刺激子宫收缩

  　1）对乳腺的作用

    哺乳期乳汁贮存于腺泡中，OXT促进乳腺腺泡和导管周围肌上皮细胞收缩，腺泡内压升高，将乳汁由输乳管排出。

   2）对子宫的作用

    OXT非孕子宫作用较弱，妊娠末期子宫平滑肌对OXT较敏感。

    雌激素可提高子宫对OXT敏感性，而孕激素的作用则相反。

   OXT在临床上的作用，主要是诱导分娩和预防或减少产后出血。