学习目的与要求

1．掌握混悬剂的定义、特点；影响混悬剂稳定性的相关因素以及混悬剂稳定性的相关因素。

2．熟悉混悬剂的制备方法和质量评价标准。

                          第一节  混悬剂概述

混悬剂的定义

混悬剂(suspensions) 是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。

混悬剂的特点

混悬剂中药物微粒一般在，粒子小可到，大可到。分散介质一般为水，少数也用植物油等其他分散介质。混悬剂可以制成口服合剂、洗剂、擦剂等多种剂型。

混悬剂的制备条件

1、难溶性固体药物需制成液体剂型供临床使用。

2、药物剂量超过了溶解度而不能以溶液形式存在时。

3、两种溶液混合后因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时

4、需要产生长效作用，制成混悬剂可以起到缓释的效果。

5、药物制成的水溶液不稳定（干混悬剂）

但是注意，小剂量或毒剧药物不宜制成混悬剂。

混悬剂的质量要求

制成混悬剂的药物本身化学性质应稳定，在贮存和使用过程当中，药物的含量必须符合要求，微粒大小应根据用途有不同要求，粒子沉降速度应该很慢，沉降后不能结块，轻摇后又能迅速分散。

                         第二节  混悬剂的稳定性

混悬剂是动力学和热力学的不稳定体系，因此讨论混悬剂的物理稳定性对于保证混悬剂质量有重要意义。

粒子的沉降速度

混悬剂中微粒在重力作用下发生沉降，沉降速度符合Stock’s公式。Stock’s公式是用来描述微粒沉降速度及其影响因素。公式把微粒假想成半径为r，密度为1的球体，在密度为2、黏度为的分散相中沉降。将沉降微粒的重力，浮力和阻力的根据牛顿第二定律进行化简整理后得到的就是Stock’s公式。

由公式可以看出，沉降速度与微粒半径r、密度差成正比，与分散相黏度成反比。若要降低沉降速度以提高混悬剂稳定性，可以：

1、减小微粒直径r；

2、减小药物微粒与分散介质浓度差

3、提高分散相的黏度h。

实际操作过程中，一般是通过粉碎和添加高分子助悬剂的方法来实现。

混悬微粒的聚集

1、荷电与水化

混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围可形成水化膜。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加上水化膜的作用，能够阻止微粒聚集。

2、絮凝与反絮凝

混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势产生聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍微粒产生聚集。为了使混悬剂稳定，需要加入适当的电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，引力稍大于斥力，这是粒子间保持的最佳距离，ζ电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝, 加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。与非絮凝状态比较，絮凝状态具以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。

结晶的增长与转型

Ostwald Freundlich方程式与混悬剂中微粒的结晶增长和转型之间的关系：

当药物处于微粉状态时，如果，的溶解度大于的溶解度。混悬剂在总体上是饱和溶液，在放置过程中，小微粒的溶解度大在不断的溶解，大微粒来说过饱和而不断地增长变大，沉降速度加快。这时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长，保持混悬剂的物理稳定性。

浓度与温度的影响

分散相浓度和温度同样影响混悬剂的稳定性。

分散相浓度：在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。

温度对混悬剂的影响更大，温度变化能够改变药物的溶解度、溶解速度，改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，使稳定性发生变化。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，降低混悬剂稳定性。

              第三节  混悬剂的稳定剂、制备方法及质量评价

混悬剂的稳定剂

在制备混悬剂时加入附加剂以提高混悬剂的物理稳定性，这些附加剂称作稳定剂，稳定剂包括润湿剂、助悬剂、絮凝和反絮凝剂。

1、润湿剂

润湿剂是指能增加疏水性药物微粒被水湿润的能力的附加剂，用疏水性药物（如硫磺、甾醇类、阿司匹林等）配制混悬剂时，必须加入润湿剂，润湿剂的原理是降低固-液二相界面张力，产生较好的分散效果。常用一些表面活性剂，如聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚为润湿剂。

2、助悬剂

助悬剂的作用是增加混悬液中分散介质的黏度，从而降低药物微粒的沉降速度，同时它又能被药物微粒表面吸附，形成机械性或电性保护膜，防止微粒间互相聚集或结晶转型，又或使混悬剂具有触变性，从而增加混悬剂稳定性。可以根据混悬剂当中药物微粒的性质与含量，选择不同的混悬剂。

常用的助悬剂有：

（1）低分子助悬剂 

如甘油、糖浆剂等，内服的悬浮剂使用糖浆，有矫味作用；疏水性的外用混悬剂使用甘油。这类助悬剂目前较少使用。

（2）高分子助悬剂

高分子助悬剂分为天然与合成两类：天然高分子助悬剂常用的有阿拉伯胶，西黄蓍胶，桃胶等，这类助悬剂在使用时需加入防腐剂。

合成类的高分子助悬剂常用的有甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素等。这一类助悬剂的性质稳定，受pH影响小，但是这类助悬剂与某些药物有配伍变化，选用时应当注意。

（3）硅酸类，常用的是硅皂土，硅皂土是天然含水硅酸铝，能吸附大量水而形成高粘度凝胶，它的配伍禁忌少，不需添加防腐剂，配成的混悬液PH大于7时，效果更好。

（4）触变胶，利用触变胶的触变性提高混悬剂的稳定性，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于混悬剂倒出。

3．絮凝剂和反絮凝剂

使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。同一电解质因为用量的不同，可在混悬剂中起到絮凝或反絮凝的作用，如枸橼酸盐，酒石酸盐等。

混悬剂的制备方法

在制备时，为了使混悬剂处于稳定状态，应使混悬微粒粒度均匀，有适当的分散度，以减小沉降速度。常用的方法有分散法和凝聚法。

1、分散法

分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。

分散法制备混悬剂与药物的亲水性有密切关系，对于亲水性药物，一般先将药物粉碎到一定细度，再加入处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中剩余的液体至全量。对于疏水性药物，由于疏水性药物不容易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研磨均匀后，再加液体混匀后制成混悬剂。

2、凝聚法

（1）物理凝聚法

将分子或者离子分散状态的药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬液的制备方法。一般先将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶。如醋酸可的松滴眼剂的制备。

（2）化学凝聚法

利用化学反应法使两种药物生成难容性药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在在稀溶液中进行并应该急速搅拌。如肠胃道透镜用的硫酸钡的制备。

混悬剂的质量标准

1、微粒大小

混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。微粒大小的检测方法有：显微镜法、库尔特计数法、光散射法等。

2、沉降体积比

沉降比体积是沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。沉降体积比越大，混悬剂越稳定，沉降体积比可以用来判断混悬剂处方设计的优劣。

测定方法：将 100ml混悬剂置于刻度量筒中，摇匀。记下沉降前原始高度Ho，静置一定时间后，记下沉降物的高度为H，其沉降体积比为：

           F= (H／Ho)×100％

F值在0～1之间、F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。

3、絮凝度

絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。

式中，---絮凝混悬剂的沉降容积比；