第二节   甲状腺疾病

一、弥漫性非毒性甲状腺肿

弥漫性非毒性甲状腺肿(diffuse nontoxic goiter)亦称单纯性甲状腺肿，是由于缺碘使甲状腺素分泌不足，促甲状腺素(TSH)分泌增多,甲状腺滤泡上皮增生，滤泡内胶质堆积而使甲状腺肿大。一般不伴甲状腺功能亢进。本型甲状腺肿常常是地方性分布，又称地方性甲状腺肿(endemic goiter),也可为散发性。本病主要表现为甲状腺肿大，一般无临床症状，部分病人后期可引起压迫、窒息、吞咽和呼吸困难,少数患者可伴甲状腺功能亢进或低下等症状，极少数可癌变。

（一） 病因及发病机制 

1. 缺碘 地方性水、土、食物中缺碘及机体青春期、妊娠和哺乳期对碘需求量增加而相对缺碘,甲状腺素合成减少,通过反馈刺激垂体TSH分泌增多,甲状腺滤泡上皮增生，摄碘功能增强，达到缓解。如果持续长期缺碘，一方面滤泡上皮增生，另一方面所合成的甲状腺球蛋白没有碘化而不能被上皮细胞吸收利用，则滤泡腔内充满胶质，使甲状腺肿大。用碘化食盐和其它富含碘的食品可治疗和预防本病。

2. 致甲状腺肿因子的作用 ①水中大量钙和氟可引起甲状腺肿,因其影响肠道碘的吸收，且使滤泡上皮细胞浆内钙离子增多，从而抑制甲状腺素分泌；②某些食物(如卷心菜、木薯、菜花、大头菜等)可致甲状腺肿。如木薯内含氰化物，抑制碘化物在甲状腺内运送；③硫氰酸盐及过氯酸盐妨碍碘向甲状腺聚集；④药物如硫脲类药、磺胺药，锂、钴及高氯酸盐等，可抑制碘离子的浓集或碘离子有机化。

3. 高碘 常年饮用含高碘的水,因碘摄食过高，过氧化物酶的功能基团过多地被占用，影响了酪氨酸氧化，因而碘的有机化过程受阻，甲状腺呈代偿性肿大。 

4. 遗传与免疫 家族性甲状腺肿的原因是激素合成中有关酶的遗传性缺乏,如过氧化物酶、去卤化酶的缺陷及碘酪氨酸偶联缺陷等。有人认为甲状腺肿的发生有自身免疫机制参与。

（二）病理变化

1. 增生期   又称弥漫性增生性甲状腺肿(diffuse hyperplastic goiter)。肉眼观:甲状腺弥漫性对称性中度增大，一般不超过150g( 正常20g～40g)，表面光滑；光镜下：滤泡上皮增生呈立方或低柱状，伴小滤泡和小假乳头形成，胶质较少，间质充血。甲状腺功能无明显改变。

2. 胶质贮积期   又称弥漫性胶样甲状腺肿(diffuse colloid goiter)。因长期持续缺碘，胶质大量贮积。肉眼观：甲状腺弥漫性对称性显著增大，重约200g～300g,有的可达500g以上，表面光滑，切面呈淡或棕褐色，半透明胶冻状；光镜下：部分上皮增生，可有小滤泡或假乳头形成，大部分滤泡上皮复旧变扁平，滤泡腔高度扩大，腔内大量胶质贮积。

3. 结节期    又称结节性甲状腺肿（nodular goiter)，本病后期滤泡上皮局灶性增生、复旧或萎缩不一致，分布不均，形成结节。肉眼观：甲状腺呈不对称结节状增大，结节大小不一，有的结节境界清楚(但无完整包膜)，切面可有出血、坏死、囊性变、钙化和疤痕形成;光镜下:部分滤泡上皮呈柱状或乳头样增生，小滤泡形成；部分上皮复旧或萎缩，胶质贮积；间质纤维组织增生、间隔包绕形成大小不一的结节状病灶。

二、弥漫性毒性甲状腺肿

弥漫性毒性甲状腺肿(diffuse toxic goiter)指血中甲状腺素过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征,临床上统称为甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)，简称“甲亢”，由于约有1/3患者有眼球突出, 故又称为突眼性甲状腺肿(exophthalmic goiter)，也有人将毒性甲状腺肿称之为Graves病或Basedow病。临床上主要表现为甲状腺肿大，基础代谢率和神经兴奋性升高，T3、T4高，吸碘率高。如心悸、多汗、烦热、脉搏快、手震颤、多食、消瘦、乏力、突眼等。本病多见于女性，男女之比为1:4～6，以20～40岁最多见。

（一）病因及发病机制

目前一般认为本病与下列因素有关：①是一种自身免疫性疾病，其根据一是：血中球蛋白增高，并有多种抗甲状腺的自身抗体，且常与一些自身免疫性疾病并存，二是血中存在与TSH受体结合的抗体,具有类似TSH的作用。②遗传因素，发现某些患者亲属中也患有此病或其它自身免疫性疾病；③有的因精神创伤，可能干扰了免疫系统而促进自身免疫疾病的发生。

（二）病理变化

弥漫性毒性甲状腺肿：
滤泡有上皮细胞的吸收空泡,间质淋巴组织增生

1. 肉眼观：甲状腺弥漫性对称性增大，约为正常的2～4倍（60g-100g），表面光滑，血管充血，质较软，切面灰红呈分叶状，胶质少，棕红色，质如肌肉。

2. 光镜下：①滤泡上皮增生呈高柱状，有的呈乳头样增生，并有小滤泡形成；②滤泡腔内胶质稀薄，滤泡周边胶质出现许多大小不一的上皮细胞的吸收空泡；③间质血管丰富、充血，淋巴组织增生。电镜下：滤泡上皮细胞浆内内质网丰富、扩张，高尔基体肥大、核糖体增多，分泌活跃。免疫荧光：滤泡基底膜上有IgG沉着。往往甲亢手术前须经碘治疗，治疗后甲状腺病变有所减轻,甲状腺体积缩小、质变实，光镜下见上皮细胞变矮、增生减轻，胶质增多变浓，吸收空泡减少，间质血管减少、充血减轻，淋巴细胞也减少。

除甲状腺病变外,全身可有淋巴组织增生、胸腺和脾脏增大，心脏肥大、扩大，心肌和肝细胞可有变性、坏死及纤维化。眼球外突的原因是眼球外肌水肿、球后纤维脂肪组织增生、淋巴细胞浸润和粘液水肿。

三、甲状腺功能低下

甲状腺功能低下(hypothyroidism)是甲状腺素合成和释放减少或缺乏而出现的综合征。根据年龄不同可表现为克汀病或粘液水肿。

甲状腺功能低下的主要原因为：①甲状腺肿瘤、炎症、外伤、放射等实质性损伤；②发育异常；③缺碘、药物及先天或后天性甲状腺素合成障碍；④自身免疫性疾病；⑤垂体或下丘脑病变。 

（一）克汀病或呆小症(cretinism)

主要由于地方性缺碘, 在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏,导致生长发育障碍,表现为大脑发育不全、智力低下、表情痴呆、愚钝颜貌，骨形成及成熟障碍，四肢短小,形成侏儒。 

（二）粘液水肿(myxoedema)

少年及成年人由于甲状腺功能低下, 组织间质内出现大量类粘液(氨基多糖)积聚。光镜下可见间质胶原纤维分解、断裂变疏松，充以HE染色为蓝色的胶状液体。临床上可出现怕冷、嗜睡、月经周期不规律，动作、说话及思维减慢，皮肤发凉、粗糙及非凹陷性水肿。氨基多糖沉积的组织和器官可出现相应的功能障碍或症状。

四、甲状腺炎

甲状腺炎一般分为急性、亚急性和慢性三种。急性甲状腺炎是由细菌感染引起的化脓性炎症，较少见；亚急性甲状腺炎一般认为是与病毒感染有关的炎症；慢性淋巴细胞性甲状腺炎是一种自身免疫性疾病；纤维性甲状腺炎目前病因不明。

 (一) 亚急性甲状腺炎 

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis)又称肉芽肿性甲状腺炎(granulomatous thyroiditis),巨细胞性甲状腺炎(giant cell thyroiditis)等。是一种与病毒感染有关的巨细胞性或肉芽肿性炎症。女性多于男性，中青年多见。临床上起病急，发热不适，颈部有压痛，可有短暂性甲状腺功能异常，病程短，常在数月内恢复正常。

病理变化

1. 肉眼观：甲状腺呈不均匀结节状轻-中度增大，质实，橡皮样。切面病变呈灰白或淡黄*色，可见坏死或疤痕，常与周围组织有粘连。

2. 光镜下：病变呈灶性分布，范围大小不一，发展不一致，部分滤泡被破坏，胶质外溢，引起类似结核结节的肉芽肿形成，并有多量的嗜中性粒细胞及不等量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成微小脓肿，伴异物巨细胞反应，但无干酪样坏死。愈复期巨噬细胞消失，滤泡上皮细胞再生、间质纤维化、疤痕形成。 

(二) 慢性甲状腺炎

1.慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis) 亦称桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)，自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis), 是一种自身免疫性疾病，多见于中年女性，临床上常为甲状腺无毒性弥漫性肿大，晚期一般有甲状腺功能低下的表现，TSH较高，T3、T4低，病人血内出现一系列自身抗体。

病理变化

肉眼观：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，重量一般为60g～200g左右，被膜轻度增厚，但与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄。

光镜下：甲状腺实质组织广泛破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞。

2.纤维性甲状腺炎(fibrous thyroiditis)又称Riedel 氏甲状腺肿或慢性木样甲状腺炎(chronic woody thyroiditis)，原因不明,罕见。男女之比为1:3，年龄为30岁-60岁，临床上早期症状不明显，功能正常，晚期甲状腺功能低下，增生的纤维疤痕组织压迫可产生声音嘶哑、呼吸及吞咽困难等。

病理变化

肉眼观：甲状腺中度肿大，病变范围和程度不一，病变呈结节状，质硬似木样，与周围组织明显粘连，切面灰白。

光镜下:甲状腺滤泡萎缩，小叶结构消失，而大量纤维组织增生、玻璃样变，有少量淋巴细胞浸润。 

本病与淋巴细胞性甲状腺炎的主要区别是：①本病向周围组织漫延、侵犯、粘连;后者仅限于甲状腺内；②本病虽有淋巴细胞浸润,但不形成淋巴滤泡;③本病有显著的纤维化及玻璃样变，质硬。

五、甲状腺肿瘤

(一)甲状腺腺瘤

甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)是甲状腺滤泡上皮发生的一种常见的良性肿瘤。往往在无意中发现，中青年女性多见。肿瘤生长缓慢，随吞咽活动而上下移动。肉眼观：多为单发，圆或类圆形，直径一般3cm～5cm，切面多为实性，色暗红或棕黄，可并发出血、囊性变、钙化和纤维化。有完整的包膜，常压迫周围组织。

根据肿瘤组织形态学特点分类分别介绍如下：

1.单纯型腺瘤(simple adenoma) 又称正常大小滤泡型腺瘤(normofollicular adenoma),肿瘤包膜完整，肿瘤组织由大小较一致、排列拥挤、内含胶质，与成年人正常甲状腺相似的滤泡构成。

2.胶样型腺瘤(colloid adenoma) 又称巨滤泡型腺瘤(macrofollicular adenoma)，肿瘤组织由大滤泡或大小不一的滤泡组成，滤泡内充满胶质，并可互相融合成囊。肿瘤间质少。 

左：单纯型甲状腺瘤 右：胶样型甲状腺瘤

3.胎儿型腺瘤(fetal adenoma) 又称小滤泡型腺瘤(microfollicular adenoma),主要由小而一致、仅含少量胶质或没有胶质的小滤泡构成，上皮细胞为立方形，似胎儿甲状腺组织，间质呈水肿、粘液样，此型易发生出血、囊性变。

4.胚胎型腺瘤(embryonal adenoma) 又称梁状和实性腺瘤（trabecular and solid adenoma），瘤细胞小，大小较一致，分化好，呈片状或条索状排列，偶见不完整的小滤泡，无胶质，间质疏松呈水肿状。

左：胎儿型甲状腺瘤 右：胚胎型甲状腺瘤

5.嗜酸细胞型腺瘤(acidophilic cell type adenoma) 又称 H<rthle(许特莱)细胞腺瘤。较少见，瘤细胞大而多角形，核小，胞浆丰富嗜酸性，内含嗜酸性颗粒。电镜下见嗜酸性细胞内有丰富的线粒体，即H<rthle细胞。瘤细胞排列成索网状或巢状，很少形成滤泡。

6.非典型腺瘤(atypical adenoma) 瘤细胞丰富，生长较活跃，有轻度非典型增生，可见核分裂像。瘤细胞排列成索或巢片状，很少形成完整滤泡，间质少，但无包膜和血管侵犯。本瘤应追踪观察，并与甲状腺髓样癌和转移癌鉴别，可作降钙素(calcitonin)、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）和角蛋白（keratin）等免疫组织化学检查, 髓样癌Calcitonin阳性，转移癌EMA、keratin等阳性。 

结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤的诊断及鉴别要点：①前者常为多发结节、无完整包膜；后者一般单发，有完整包膜。②前者滤泡大小不一致,一般比正常的大；后者则相反。③前者周围甲状腺组织无压迫现象，邻近的甲状腺内与结节内有相似病变；后者周围甲状腺有压迫现象，周围和邻近处甲状腺组织均正常。

(二)甲状腺癌

甲状腺癌(thyroid carcinoma) 是一种较常见的恶性肿瘤，约占甲状腺原发性上皮性肿瘤的1/3,男女之比约2:3，任何年龄均可发生，但以40岁～50岁多见。各类型的甲状腺癌生长规律有很大差异，有的生长缓慢似腺瘤；有的原发灶很小，而转移灶较大，首先表现为颈部淋巴结肿大而就诊；有的短期内生长很快，浸润周围组织引起临床症状。多数甲状腺癌患者甲状腺功能正常，仅少数引起内分泌紊乱（甲状腺功能亢进或低下）。现介绍几种常见的甲状腺癌。

1.乳头状癌(papillary carcinoma) 是甲状腺癌中最常见的类型,约占60%,青少年、女性多见,约为男性的3倍，肿瘤生长慢,恶性程度较低,预后较好，10年存活率达80%以上，肿瘤大小和是否有远处转移与生存率有关，而是否有局部淋巴结转移与生存率无关。但局部淋巴结转移较早。肉眼观：肿瘤一般呈圆形，直径约2cm～3cm，无包膜，质地较硬，切面灰白，部分病例有囊形成，囊内可见乳头，故称为乳头状囊腺癌(papillary cystadenocarcinoma)，肿瘤常伴有出血、坏死、纤维化和钙化。光镜下：乳头分枝多，乳头中心有纤维血管间质，间质内常见呈同心圆状的钙化小体，即砂粒体(psammoma bodies)，有助于诊断。乳头上皮可呈单层或多层，癌细胞可分化程度不一，核染色质少，常呈透明或毛玻璃状，无核仁。乳头状癌有时以微小癌(microcarcinoma)出现，癌直径小于1cm，临床又称之为“隐匿性癌”（occult carcinoma）。甲状腺微小癌预后较好，远处转移也少见。

2.滤泡癌(follicular carcinoma) 一般比乳头状癌恶性程度高、预后差，较常见，仅次于甲状腺乳头状癌而居第2位。多发于40岁以上女性,早期易血道转移, 癌组织侵犯周围组织或器官时可引起相应的症状。肉眼观:结节状,包膜不完整,境界较清楚, 切面灰白、质软。光镜下:可见不同分化程度的滤泡，有时分化好的滤泡癌很难与腺瘤区别，须多处取材、切片，注意是否有包膜和血管侵犯加以鉴别；分化差的呈实性巢片状，瘤细胞异型性明显，滤泡少而不完整。

3.髓样癌(medullary carcinoma) 又称C细胞癌（C-cell carcinoma）是由滤泡旁细胞(即C细胞)发生的恶性肿瘤，属于APUD瘤,约占甲状腺癌的5%～10%，40岁～60岁为高发期, 部分为家族性常染色体显性遗传，90%的肿瘤分泌降钙素,产生严重腹泻和低血钙症，有的还同时分泌其他多种激素和物质。肉眼观：单发或多发，可有假包膜，直径约1cm～11cm，切面灰白或黄褐色，质实而软。光镜下：瘤细胞圆形或多角、梭形，核圆或卵圆，核仁不明显。瘤细胞呈实体片巢状或乳头状、滤泡状排列，间质内常有淀粉样物质沉着(可能与降钙素分泌有关)。电镜：胞浆内有大小较一致的神经分泌颗粒。 

髓样癌免疫组织化学染色：降钙素（calcitonin）阳性，甲状腺球蛋白（thyroglobulin）阴性；滤性腺癌、乳头状癌和未分化癌thyroglobulin均为阳性，而calcitonin均为阴性。

4.未分化癌(undifferentiated carcinoma)又称间变性癌(anaplastic carcinoma)或肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma),较少见，多发生在50岁以上，女性较多见，生长快，早期即可发生浸润和转移，恶性程度高，预后差。肉眼观：肿块较大，病变不规则，无包膜，广泛浸润、破坏，切面灰白，常有出血、坏死。光镜下：癌细胞大小、形态、染色深浅不一，核分裂像多。组织学上可分为小细胞型、梭形细胞型、巨细胞型和混合细胞型。可用抗Keratin、CEA及thyroglobulin等抗体作免疫组织化学染色证实是否来自甲状腺腺上皮。

患者，男，31岁，已婚，汉族。

主诉：发现右颈部肿块6年余。

现病史：患者于6年前无意中发现颈部肿大。

体格检查：①生命体征：体温37℃，脉搏74次/分，呼吸20次/分，血压138/83mmHg。②颈部体格检查：颈软，气管稍左移，甲状腺左侧叶不大，甲状腺右侧叶扪及一类圆形肿块，大小约100px×50px×50px，质硬，边界不清，与皮肤无粘连。无压痛。胸腔、腹腔及四肢无明皇异常。

    辅助检查：心电图未见明显异常。甲状腺功能五项：FT3、GT4、TSH、A-TPO、A-TG未见异常。颈椎正、侧位片示：颈椎平片未见明显异常，气管稍左移。颈部血管彩超示：右侧椎动际狭窄合并阻力指数增高。甲状腺彩超示：甲状腺右侧叶内低回声肿块，大小约9.75px×3.75px，边界不清，形态不规则，右侧颈部及右侧锁骨上窝多个低回声结节，考虑肿大淋三结。颈胸部CT示：甲状腺右叶占位性病变并右侧颈部多发性淋巴结肿大。纤维喉镜检查示：双侧声带活动可，闭合佳，未见明显新生物。

【讨论题】

1.患者的诊断考虑是什么？需要与哪些疾病鉴别？解释颈部淋巴结肿大的原因。

2.确诊还需要做什么检查？

3.甲状腺癌常见的组织学类型有哪些？