第八节 肝硬化

一、肝硬化概述

肝硬化（liver cirrhosis）是一种常见的慢性肝病，可由多种原因引起。肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化。本病早期可无明显症状，后期则出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍。

（一）病因及发病机制 

肝硬化的病因很多，以下几种因素均可引起肝硬化。

1．病毒性肝炎     在我国病毒性肝炎（尤其是乙型和丙型）是引起肝硬化的主要原因，其中大部分发展为门脉性肝硬化。肝硬化患者的肝细胞常显HBsAg阳性，其阳性率高达76.7％。

2．慢性酒精中毒    在欧美国家因酒精性肝病引起的肝硬化可占总数的60％～70％。

3．营养缺乏      动物实验表明，饲喂缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物，可经过脂肪肝发展为肝硬化。

4．毒物中毒    某些化学毒物如砷、四氯化碳、黄磷等对肝长期作用可引起肝硬化。

肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和Ⅲ型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞)，该细胞增生活跃，可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。如果继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。

国际上按形态将肝硬化分为：小结节型、大结节型、大小结节混合型及不全分隔型肝硬化（为肝内小叶结构尚未完全改建的早期硬变）。我国常采用的是结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类方法，分为：门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性和色素性肝硬化等。以上除坏死后性相当于大结节及大小结节混合型外，其余均相当于小结节型。其中门脉性肝硬化最常见，其次为坏死后性肝硬化。其它类型较少见。

二、门脉性肝硬化

门脉性肝硬化（portal cirrhosis）为各型肝硬化中最常见者。上述各种病因均可引起，但本病在欧美因长期酗酒者引起多见（酒精性肝硬化），在我国及日本，病毒性肝炎则可能是其主要原因（肝炎后肝硬化）。

（一）病理变化

• 肉眼观

早、中期肝体积正常或略增大，质地正常或稍硬。后期肝体积缩小 ，重量减轻，由正常的1500g减至1000g以下。肝硬度增加，表面呈颗粒状或小结节状，大小相仿，最大结节直径不超过1.0cm。切面见小结节周围为纤维组织条索包绕。结节呈黄褐色（脂肪变）或黄绿色（淤胆）弥漫分布于全肝。

• 镜下

①正常肝小叶结构被破坏，由广泛增生的纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等、圆形或椭圆形肝细胞团，称为假小叶。假小叶内肝细胞排列紊乱，可有变性、坏死及再生现象。再生的肝细胞体积较大，核大染色较深，常出现双核肝细胞；中央静脉缺如、偏位或有两个以上。②假小叶外周增生的纤维组织中有多少不等的慢性炎症细胞浸润，小胆管受压而出现胆汁淤积现象，同时也可见到新生的细小胆管和无管腔的假胆管。

（二）临床病理联系

1.门脉高压症      门静脉压力超过1.96kPa(200mmHg)以上。这主要是由于肝的正常结构被破坏，肝内血液循环被改建造成的。

（1）原因

①窦性阻塞：由于肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻；②窦后性阻塞：假小叶及纤维结缔组织压迫小叶下静脉，使肝窦内血液流出受阻，继而阻碍门静脉血液流入肝血窦；③窦前性阻塞：肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝窦前形成异常吻合，使压力高的动脉血流入门静脉。门静脉压升高后，胃、肠、脾等器官的静脉血回流受阻。

（2）临床症状和体征

晚期因代偿失调，患者常出现以下临床症状和体征： 

1）有70%～85%患者会出现脾肿大。肉眼观，脾肿大，重量多在500g以下，少数可达800～1000g。质地变硬，包膜增厚，切面呈褐红色。镜下见脾窦扩张，窦内皮细胞增生、肿大，脾小体萎缩。红髓内有含铁血黄素沉着及纤维组织增生，形成黄褐色的含铁结节。脾肿大后可引起脾功能亢进。

2）胃肠淤血、水肿：影响消化、吸收功能，导致患者出现腹胀，食欲不振等症状。

3）腹水（ascites）：在晚期出现，为淡黄*色透明的漏出液，量较大，以致腹部明显膨隆。腹水形成原因主要有：①门静脉高压使门静脉系统的毛细血管流体静压升高，液体自窦壁漏出，部分经肝包膜漏入腹腔；②肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低；③肝灭活作用降低，血中醛固酮、抗利尿素水平升高，引起水、钠潴留。

4）侧支循环形成：门静脉压升高使部分门静脉血经门体静脉吻合支绕过肝脏直接通过上、下腔静脉回到右心。主要的侧支循环和合并症有：①食管下段静脉丛曲张、出血。途径是门静脉→胃冠状静脉→食管静脉丛→奇静脉→上腔静脉。如食管下段静脉丛曲张发生破裂可引起大呕血，是肝硬化患者常见的死因之一；②直肠静脉（痔静脉）丛曲张。途径是门静脉→肠系膜下静脉→痔静脉→髂内静脉→下腔静脉。该静脉丛破裂常发生便血，长期便血可引起贫血；③脐周及腹壁静脉曲张。门静脉→脐静脉→脐周静脉网→腹壁上、下静脉→上、下腔静脉。脐周静脉网高度扩张，形成“海蛇头”（caput medusae）现象。 

2.肝功能不全    主要是肝细胞长期反复受破坏的结果。由此而引起的临床表现有：

（1）对激素的灭活作用减弱：由于肝对雌激素灭活作用减弱，导致雌激素水平升高，体表的小动脉末梢扩张形成蜘蛛状血管痣和肝掌（患者手掌大、小鱼际处常发红，加压后褪色）。此外，男性患者可出现睾丸萎缩、乳腺发育症。女性患者出现月经不调，不孕等。

（2）出血倾向：患者有鼻衄、牙龈出血、粘膜、浆膜出血及皮下淤斑等。主要由于肝合成凝血酶原、凝血因子和纤维蛋白原减少以及脾肿大、脾功能亢进，血小板破坏过多所致。

（3）胆色素代谢障碍：因肝细胞坏死及肝内胆管胆汁淤积而出现肝细胞性黄疸，多见于肝硬化晚期。

（4）蛋白质合成障碍：肝细胞受损伤后，合成蛋白质的功能降低，使血浆蛋白减少。同时由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质不经肝细胞处理，直接经过侧支循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白增多，故出现血浆白/球蛋白比值降低甚至倒置现象。

（5）肝性脑病（肝昏迷）：是肝功能极度衰竭的结果，主要由于肠内含氮物质不能在肝内解毒而引起的氨中毒，是导致肝硬化患者死亡的又一重要原因。

（三）结局

肝硬化时肝组织结构已被增生的纤维组织所改建，不易完全恢复原来的结构和功能，但是肝组织有强大的代偿能力，只要及时治疗，常可使病变处于相对稳定状态并可维持相当长时期。此时肝细胞的变性、坏死基本消失，纤维母细胞的增生也可停止。如病变持续进展，最终可导致肝功能衰竭，患者可因肝昏迷而死亡。此外，常见的死因还有食管下段静脉丛破裂引起的上消化道大出血，合并肝癌及感染等。

三、坏死后性肝硬化

坏死后性肝硬化（postnecrotic cirrhosis），相当于大结节型肝硬化和大小结节混合型肝硬化，是在肝实质发生大片坏死的基础上形成的。

（一）病因

1．病毒性肝炎：多由乙型、丙型亚急性重型肝炎病程迁延数月至一年以上，逐渐转变成坏死后性肝硬化。另外，若慢性肝炎反复发作并且坏死严重时，也可发展为本型肝硬化。

2．药物及化学物质中毒：某些药物或化学物质可引起肝细胞弥漫性中毒性坏死，继而出现结节状再生而发展成为坏死后性肝硬化。

（二）病理变化

• 肉眼观

肝体积缩小，重量减轻，质地变硬。与门脉性肝硬化不同之处在于肝脏变形明显，肝左叶明显萎缩，结节大小悬殊，直径在0.5～1cm之间，最大结节直径可达6cm。切面见结节周围的纤维间隔明显增宽，并且厚薄不均。

• 镜下

正常肝小叶结构消失，取而代之的是大小不等的假小叶。假小叶内肝细胞常有不同程度的变性和胆色素沉着。假小叶间的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其内有较多的炎细胞浸润及小胆管增生明显。

（三）结局

坏死后性肝硬化因肝细胞坏死较严重，病程较短，故肝功能障碍较门脉性肝硬化重而且出现较早，但门脉高压较轻而且出现较晚。此外，其癌变率也较高。

四、胆汁性肝硬化

胆汁性肝硬化（biliary cirrhosis）是因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化，较少见，可分为继发性与原发性两类。原发性者更为少见。

1．继发性胆汁性肝硬化

病因: 常见的原因为胆管系统的阻塞，如胆石、肿瘤（胰头癌、Vater壶腹癌）等对肝外胆道的压迫，引起狭窄及闭锁。在儿童患者多因肝外胆道先天闭锁，其次是总胆管的囊肿、胆汁性肝硬化（biliary cirrhosis）等。胆道系统完全闭塞6个月以上即可引起此型肝硬化。

病理变化：早期肝体积常增大，表面平滑或呈细颗粒状，硬度中等，相当于不全分隔型。肝外观常被胆汁染成深绿或绿褐色。镜下，肝细胞胞浆内胆色素沉积，肝细胞因而变性坏死，表现为肝细胞体积增大，胞浆疏松呈网状、核消失，称为网状或羽毛状坏死。毛细胆管淤胆、胆栓形成。坏死区胆管破裂，胆汁外溢，形成“胆汁湖”。门管区胆管扩张及小胆管增生,纤维组织增生及小叶的改建远较门脉性及坏死后性肝硬化为轻。伴有胆管感染时则见门管区及增生的结缔组织内有多量嗜中性粒细胞浸润甚至微脓肿形成。

2．原发性胆汁性肝硬化    本病又称慢性非化脓性破坏性胆管炎，在我国很少见，病因不明，可能与自身免疫反应有关。多发生于中年以上妇女。临床表现为长期梗阻性黄疸、肝大和因胆汁刺激引起的皮肤瘙痒等。还常伴有高脂血症和皮肤黄*色瘤。肝内外的大胆管均无明显病变，门管区小叶间胆管上皮可发生空泡变性及坏死并有淋巴细胞浸润，继而小胆管破坏并出现淤胆现象，纤维组织增生并侵入、分隔肝小叶，最终发展成肝硬化。

3. 其它类型肝硬化 

（1）.淤血性肝硬化 常见于慢性充血性心力衰竭。 

（2）.色素性肝硬化 多见于血色病（hemochromatosis）患者，由于肝细胞内有过多的含铁血黄素沉着而发生坏死，继而纤维组织增生形成肝硬化。 

（3）.寄生虫性肝硬化 主要见于慢性血吸虫病。

1. 肝硬化

1. 假小叶
   

【病史摘要】

      患者，女，59岁。主诉：上腹部疼痛伴腹胀、食欲下降、消瘦3个月，黑便5天，腹痛加重伴呕血3h。既往史：患者1年来常有上腹部隐痛，未经诊治。近3个月来腹痛颜繁且无规律，食欲不振，逐渐消瘦，并有肝区不适。5天前上腹部疼痛后大便呈柏油样，头昏乏力。3h前无明显诱因出现腹痛加重，恶心，呕血，排柏油样便，遂入院。

      体检：贫血貌，明显消瘦，四肢湿冷，体温36.3℃，脉搏119次/分，血压50/30mmHg，左领骨上触及蚕豆大结节，质硬、无压痛、活动度小。心肺无异常。腹部稍膨隆，上腹部到突下触及包块。肝脏稍大，脾肋下未触及。腹部移动性浊音阳性。

    入院后经输血、抗休克等治疗，抢救无效死亡。

【尸检摘要】

        腹腔内见淡黄色澄清腹腔积液。胃及十二指肠、空肠内见大量积血。胃窦小弯侧胃壁明显水肿、增厚，距幽门3 cm处有一直径5 cm 大小的火山口状溃疡，底部出血、坏死明显，周边黏膜隆起，切面灰白、质硬，侵及浆膜，并与周围组织粘连。锁骨上、腹主动脉旁、肠系膜根部、肝门等淋巴结肿大，质硬，切面灰白色。大网膜可见多个直径小于1cm的灰白色结节，横膈下、结肠、髂窝有广泛粟粒样灰白色结节。肝肿大，表面可见数个1cm × 1cm × 1.5cm的灰白色结节，质硬，与周围组织界限清楚。双侧卵巢肿物：6cm ×5 cm× 5cm，卵圆形，无粘连，切面实性，胶质样。

        病理学检查：正常胃黏膜被破坏，成群或散在分布一些将核挤到一边呈印戒状的异型瘤细胞，可见黏液湖，瘤细胞侵及浆膜外脂肪组织，脉管内见瘤栓。淋巴结、卵巢肿物、大网膜结节、肝脏结节的镜下结构与胃部肿块结构相同。

【讨论题】

1.写出本例患者的病理诊断及诊断依据。

2.试述本例患者可能的死亡原因。

3.试分析本例患者病变可能的扩散方式。