第五节    药物制剂的制备工艺

药物制剂是根据剂型的不同、给药途径的差异、临床用药的要求和药物本身的性质等各种因素进行处方设计和工艺优化进行制备的。本节将主要介绍两种基本剂型和目前药剂学研究前沿的新剂型，部分以实例介绍药物制剂的制备。

 普通片剂

片剂（tablets）系指一种或一种以上的药物，必要时添加一定的辅料经压制成的扁平或其他各种形状的固体剂型。常用的制备方法有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片。其中应用较广泛的是湿法制粒压片。

普通片剂举例

1．性质稳定、易成型药物的片剂

药物的理化性质稳定、亲水性好、粉末比重适当、受压易成型药物，如：磺胺类药物，只要加常用量的淀粉作崩解剂和常用浓度的淀粉浆作粘合剂制成颗粒后，加常用量的润滑剂混匀后压片即可。

实例1：复方磺胺嘧啶片（双嘧啶片 Compound Sulfadiazin Tablets）

处方：

处方分析：磺胺嘧啶和甲氧苄胺嘧啶为主药，后者为磺胺药物抗菌增效剂；淀粉为崩解剂；淀粉浆为粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。

制法：取处方量的磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶与淀粉混匀，用8%-10%淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过12目-14目筛制粒，70℃-80℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。

2．理化性质不稳定药物的片剂

药物的理化性质不稳定，应注意辅料和工艺的选择。如乙酰水杨酸，受潮时易水解成水杨酸和乙酸。在复方乙酰水杨酸片的制备中采用分开制粒压片的方法进行，可避免乙酰水杨酸在湿法制粒干燥时水解。

实例2：复方乙酰水杨酸片  （Compound Acetyl Salicylate Tablets）

处方： 

处方分析：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和咖啡因为主药；淀粉作为填充剂和崩解剂；淀粉浆为粘合剂；滑石粉和轻质液状石蜡为润滑剂。

制法：将对处方量的乙酰氨基酚和咖啡因分别磨成细粉，与约1/3的淀粉混匀，加适量淀粉浆混匀后制软材，过14目或16目筛制粒，70℃干燥，干颗粒过12目筛整粒。再将此颗粒与处方量的乙酰水杨酸混合，加100℃-105℃预干燥的剩余淀粉与吸附有轻质液状石蜡的滑石粉混匀。过12目筛，压片。

3．小剂量药物的片剂

小剂量药物片剂系指药物含量在100mg以下的片剂。用于主药含量小，片剂内含有大量的填充剂，制备时应特别注意均匀度的问题，为此需采用等量递加稀释法混合均匀后，制粒压片；或采用溶剂分散，但需注意其他成分的孔隙率及干燥过程中可溶性成分迁移等因素。

实例3：核黄素片 （Riboflavin Tablets）

处方：   

处方分析：核黄素为主药；淀粉为填充剂和崩解剂；糊精为填充剂和粘合剂；乙醇为润湿剂；硬脂酸镁为润滑剂。

制法：取处方量的核黄素与淀粉按等量递加法过筛混合均匀，在与糊精混合均匀，加乙醇（50%）适量制软材。过16目筛制粒，在55℃以下干燥，干颗粒过16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。

4．具引湿性药物的片剂   

除中药浸膏片外，有些合成药物也具有较强的引湿性。如：硫酸新霉素、制霉菌素、红霉素等大多数抗菌素及某些无机盐。具引湿性药物制成的颗粒在压片前必须注意保持干燥，同时保持在低湿度下压片，可避免粘冲等问题。这类片剂宜包以透水性差的薄膜衣。

实例4：红霉素片   （Erythromycin Tablets）

处方：   

处方分析：红霉素为主药；淀粉为填充剂和崩解剂；淀粉浆为粘合剂；淀粉（外加）为崩解剂；硬脂酸镁为润滑剂。

制法：将处方量红霉素与淀粉混合均匀，加淀粉浆适量制软材，过12目筛制粒，80℃-90℃通风干燥，干颗粒加入硬脂酸镁和干淀粉（外加），整粒，混匀，压片，包肠溶衣（因红霉素在胃酸中易破坏，故需包肠溶衣）。

      注射剂

   注射剂（injections）是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及临用前配成溶液和混悬液的无菌粉末。注射剂以其剂量正确、药效迅速、适用面广和可产生局部定位作用等优点，尽管存在有适用不便、注射疼痛、制备过程复杂和设备要求高等缺点，一直是临床最广泛应用的剂型之一。大多数药物可制备成溶液型注射剂，为了延长水溶性药物的疗效或难溶性药物可以制备成混悬型注射剂，而稳定性差的药物则常制成注射用无菌粉末。

    延迟释放制剂

    延迟释放制剂是一种在给药后的某一时间开始释放药物而不是给药后即释放药物的制剂。延迟释放通常以时间为基础或以环境条件为基础，如：胃肠道pH。延迟释放制剂包括缓释或控释片剂、结肠定位释放片剂、胃漂浮片等。

    缓释制剂（Sustained-release Tablets）系指用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。缓释制剂具有以下优点：（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数；（2）使血药浓度平稳，减少峰谷现象，降低药物的毒副作用；（3）减少用药的总量，以最小剂量达到最大药效。但缓释制剂对药物具有一定的要求，通常剂量很大（>1g）、半衰期短（<1h）、半衰期很长（>24h）或在小肠下端不能有效吸收的药物不宜制成口服缓释制剂。

缓释片剂是常用的口服缓释制剂，可通过骨架材料或包衣膜控制药物释放。常用缓释颗粒压片、素片膜控包衣及其他技术达到缓释目的。

实例5：硝酸甘油缓释片

处方：

制法：将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，于水浴加热至60℃使溶解。将微晶纤微素、乳糖和滑石粉的均匀混合物加入上述熔化系统中。搅拌1小时后，将混合物摊于盘中，25℃放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒。30℃干燥得干颗粒，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后压片。本片12小时释放76%的药物，开始1小时释放23%，以后呈匀速释放。

    经皮给药系统

 经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery System ，TDDS）即经皮吸收制剂，系指经皮肤敷贴方式用药，制剂中药物由皮肤吸收进入全身血液循环，并达到有效血药浓度，而实现疾病治疗和预防的一类制剂。TDDS具有以下优点：① 可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠道对药物的代谢和灭活作用，提高治疗效果；② 可维持恒定的血药浓度或生理效应，减少毒副作用；③ 延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药的顺应性；④ 患者可自主用药，减少个体间差异和个体内差异。TDDS作为一种全身用药的新剂型，也具有一定的缺陷，如：起效时间一般在几小时后、每日给药量通常不能大于5mg、对皮肤具过敏性和刺激性的药物不能使用该剂型，此外，制备工艺和条件较复杂。

实例6：东莨菪碱经皮吸收制剂

处方：

制法：取处方比例不同分子量的聚异丁烯和东莨菪碱分别用氯仿溶解，混合，加入矿物油调节粘度和稠度，将药库成分按含量2mg/cm2涂布在铝塑薄膜上（65μm），低温干燥，回收溶剂后形成50μm的药库层；取预先制备的聚丙烯控释膜（厚度25μm）与之复合；另取粘胶成分涂布在200μm厚的防粘纸上，干燥去除溶剂后得约50μm厚得胶粘层，将胶粘层与控释膜面复合，切割成25px2圆片即得。

靶向给药体系

靶向给药体系（Targeting Drug Delivery System）即靶向制剂，系指利用载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓聚定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向制剂可提高药效、降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。靶向制剂可解决药物的其他制剂给药的一些问题，如：药剂学稳定性差或溶解度小；吸收差或对酶和pH的生物不稳定；药物体内半衰期短和分布面广而缺乏特异性；及临床上的治疗指数（中毒剂量和治疗剂量之比）低和解剖屏障或细胞屏障。靶向制剂通常分成被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三种。

1．被动靶向制剂

被动靶向制剂即自然靶向制剂。被动靶向制剂的颗粒大小和表面性质起了重要作用。如：一般2.5μm-10μm的颗粒被巨嗜细胞吞食而在巨嗜细胞内浓集；小于7μm时一般在肝和脾的巨嗜细胞中浓集；200nm-400nm的颗粒聚集于肝中迅速清除，小于10nm时，缓慢积集于骨髓；而大于7μm时通常被肺的微小毛细管机械滤过截留。同时，颗粒的表面电荷和其他性质也影响其分布。药物的脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球属于被动靶向制剂。

2．主动靶向制剂

主动靶向制剂系利用特异性载体或修饰的药物载体将药物定向运送到特异性部位或靶区浓聚而发挥药效，通常其粒径小于4μm。 载体的特异性和修饰的有效性将决定这类制剂的体内特性。主要有：① 修饰的药物载体，如：修饰的脂质体、微乳、微球、纳米粒等；② 前体药物，如：抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物和其他前体药物；③ 特异性载体将药物经特异性受体途径加入特异性部位的细胞内，如：低密度脂蛋白作为抗癌药物载体。

3．物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂应用某些物理化学方法使制剂在特定部位发挥作用。主要有：① 将磁性材料与药物制成微粒经体外磁场到向制剂到特定部位；② 使用温度敏感材料为载体，在热疗机的作用下，使携带药物在特定部位释放；③ 利用pH敏感材料为载体，使携带药物在pH产生改变时释药；④ 栓塞制剂，如：肝癌治疗用含药物的栓塞制剂，在局部用药（肝动脉）栓塞阻断肝癌组织血液供应（正常肝组织利用静脉血）的同时直接向肝癌组织靶向释药，具有栓塞和治疗双重作用，属于物理化学靶向。