为了更好说明药理学研究的内容与作用，以非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）阿司匹林（Aspirin，乙酰水杨酸，Acetylsalicylic acid）为例进行说明。

阿司匹林与青霉素、安定并称为医药史上“三大经典药物”之一。阿司匹林的传奇历史几乎和人类文明一样漫长。公元前1500年，古埃及的《埃伯斯氏古医集》就记载了用柳树皮涂抹身体，可缓解关节炎和背部疼痛。而被尊为“医学之父”的古希腊著名医师希波克拉底曾把柳树皮磨成药粉让病人服用镇痛。这就是阿司匹林的原型——水杨酸。1853年法国人弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家霍夫曼（Hoffmann）又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年开始在德国进行工业化生产，并取名为阿司匹林。到目前为止，阿司匹林已应用百余年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

【体内过程】

   正如前面药代动力学的描述，阿司匹林的体内过程也分为吸收、分布、代谢和排泄四个过程。体内过程与阿司匹林的结构和理化性质关系密切，同时也受机体环境和状态的影响。

吸收：本药口服后迅速被胃和小肠上部吸收。这是因为阿司匹林为弱酸，在酸性环境中，解离型少，非解离型多，脂溶性大，容易跨膜扩散。胃液的pH约为1.4，所以阿司匹林易通过胃黏膜吸收。但由于阿司匹林易引起胃溃疡，所以可以制成肠溶片。肠溶片剂吸收慢，其实在胃内吸收已开始，在小肠上部可吸收大部分。吸收率和溶解度与胃肠道pH值，药物颗粒大小，胃排空速率和制剂组成有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。本品与碳酸氢钠同服吸收较快，这是因为虽然碱化胃液使未解离的阿司匹林数量减少而不利于吸收，但是胃液被碱化后，可以提高阿司匹林的溶出速率而有利于吸收，综合结果为吸收速率加快。如果碱性是来自于制剂中所含的抗酸剂，只有前一方面的作用，故加入后吸收速率反而降低。

一次服药后1 h~2 h达血药峰值。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时一般需7天，但需2 w~3 w或更长时间以达到最佳疗效。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可出现中毒症状。

分布：阿司匹林分布广泛，可分布到全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后水杨酸盐与血浆蛋白结合率可达80%~90%。肾功能不全及妊娠时结合率也较低。

代谢：在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸，也具有药理活性。然后在肝脏代谢。代谢产物主要为水杨尿酸及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸。t_1/2为15 min~20 min；水杨酸盐的t_1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2 h~3 h；大剂量时可20 h以上，反复用药时可达5 h~18 h。阿司匹林的消除半衰期随着剂量的增加而延长。口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，水解产生的水杨酸量较少，水杨酸代谢按一级动力学消除，水杨酸血浆t_1/2约2 h~3 h。但当阿司匹林剂量达1g以上时，水杨酸生成量增多，其代谢从一级动力学消除转变为零级动力学，水杨酸血浆t_1/2延长为15 h~30 h。反复用药时可达5 h~18 h。

排泄：阿司匹林及其代谢产物主要从肾脏以尿液的形式排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄增多。但个体差异可能较大。尿的pH值对排泄速度会产生影响，在碱性尿中排泄速度加快。这说明当阿司匹林过量中毒时，可以服用碳酸氢钠等碱性药物，促进其排出体外而解毒。

【主要药理作用和作用机制】

环氧合酶（COX）是在花生四烯酸代谢过程中一个十分重要的酶，若抑制COX，则前列腺素（PGs）合成减少，是NSAIDs解热、镇痛和抗炎作用的机制。阿司匹林及其代谢物水杨酸可以非选择性且不可逆抑制COX，较低剂量的阿司匹林则选择性抑制COX-1，因此也具有解热、镇痛和抗炎作用。另外，由于阿司匹林也可以抑制血小板的环氧合酶，因此也具有抗血小板聚集作用（图4-6）。

1．解热镇痛  有较强的解热、镇痛作用。

2．抗炎及抗风湿  能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。一般抗风湿用量比解热镇痛剂量高约1-2倍。

3．影响血小板的功能  阿司匹林可影响血小板的聚集及抗血栓形成，具有抗凝作用。使血小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少血栓素A₂（TXA₂）的生成，对TXA₂诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用；但是大剂量的阿司匹林同时也具有抑制血管内皮细胞合成前列环素（PGI₂），促进血小板聚集和血栓形成（图4-6）。所以一般采用小剂量（75 mg/d~150mg/d）预防血栓。

图4-6  阿司匹林的药理作用机制  （－）：抑制  （+）：增强

【主要临床应用】

1．解热镇痛  小剂量就可产生药效，对钝痛特别是伴有炎症者，镇痛作用温和，是治疗头痛和肌肉骨骼痛的首选药物。也常用于神经痛、牙痛、关节痛、月经痛等。对创伤性剧痛和其他平滑肌痉挛的绞痛无效。

2．急性风湿热  能控制急性风湿热的渗出性炎症过程，但不能改变疾病的进程，也不能预防肉芽肿及疤痕的形成。先用皮质激素，待风湿症状控制之后合并应用本品小剂量，逐步停用皮质激素。治疗风湿关节炎，通常首先采用本品。

3．类风湿关节炎  是治疗类风湿关节炎的经典药物，可迅速镇痛，消退关节炎症状，疼痛减轻，延缓关节损伤进展。由于用药量较大，甚至达到最大耐受量，所以应该监测血药浓度，保证安全。

4．缺血性心脑血管病  临床上采用小剂量阿司匹林用于防治血栓形成。

【不良反应】 

阿司匹林用于解热镇痛时所用剂量较小，短期应用时不良反应较轻。抗风湿剂量大，长期应用不良反应多且较重。

1．胃肠道反应  最为常见。口服引起上腹不适、恶心、呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡病者，症状加重。餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，属于不良反应中的副作用。

2．加重出血倾向  阿司匹林能不可逆抑制环氧酶，对TXA₂有强大而持久抑制作用，血液中TXA₂/PGI₂比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长，维生素K可以预防出血。严重肝病，有出血倾向的疾病如血友病患者、产妇和孕妇禁用。如需手术患者，术前1周应停用阿司匹林。

3．水杨酸反应  阿司匹林剂量过大（5 g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，也属于不良反应中的毒性反应。严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。

4．过敏反应  少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克，属于不良反应中的变态反应。

5．阿司匹林哮喘  不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是因前列腺素合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘（图4-6）。

6．瑞夷综合征（Reye’s syndrome）  在儿童感染病毒性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性－脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后差。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。

【禁忌症】

胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹。