新药研究与开发过程　

创新药物研究的全过程是一个相当复杂的系统工程，它是一个由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医学等多学科合作来完成的集体项目。在创新药研究过程中，大量合成的有机化合物和分离得到的天然产物有效成分，经过有效的药理筛选模型进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物，称之为先导化合物。先导化合物的发现主要有以下几个途径：j天然产物活性成分；k老药发现新的活性；l微生物次级代谢产物；m广泛筛选发现的活性结构；n计算机模拟筛选发现的活性结构；o机体内源性活性调节物质的研究等。随着分子生物学和结构生物学的发展，许多受体生物大分子的三维结构已经被测定，在此基础上也可以用数据库搜寻或全新药物设计等方法设计新的先导化合物。通过先导化合物的结构修饰，找到了高活性化合物，再经药效学、药代动力学、毒理安全性评价和临床等研究步骤最终成为新药。国际上一个新药的研究和开发投资约2亿美元，筛选研究化合物上万个，需要花费10年左右的时间。整个新药研究与开发过程可分为四个阶段。即研究方针的确定、发现有效的先导化合物、临床前研究、临床研究和注册上市四个阶段。

第一阶段：研究方针和发现有效的物质。根据社会需要和科学发展水平，在了解国内外研究动态和发展趋势的基础上，确定研究目标，并制定研究计划和实验方案，然后进行化学合成或天然产物提取分离，确定结构和有关理化性质，选定活性初步筛选模型，进行初步活性筛选，找到较高活性的化合物，为下一阶段提供研究的物质和对象。

第二阶段：临床前研究。首先用实验动物进行筛选，这是发现生物活性的重要步骤。在上万个化合物中可能只有30个左右的化合物可以进入临床前研究，并完成专利申请。经过筛选出来的有效化合物要进行系统的药理药效学研究，有针对性地进行多项药理指标的试验。实验尽可能模拟病理和治疗过程来选择实验动物模型，尽量缩短动物和临床间的差距，确证其作用机制。药效学实验要保证药物的效用确切。经过急性毒性、一般药理、长期毒性、特殊毒性（致畸、致突变和致癌等三致试验）以及药物代谢动力学等研究，确保药物的安全性。同时，完成原料药和制剂的制备工艺、质量标准和稳定性研究，确定临床使用剂型。最后，将上述所有研究数据整理成册，上报药品管理部门，申请临床试验研究。

图3-1 药物先导结构发现的几个循环

第三阶段：临床研究，临床试验是评价新药的关键阶段，一般分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床。Ⅰ期临床试验主要对健康受试者进行耐受性和人体药物代谢动力学研究，确定合理的临床使用剂量。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验须严格选择病历，采用双盲对照试验，首次对病人实行药效对照试验，按照治疗指标在大型医学中心进行大规模临床试验，检验长期给药的疗效和安全性。收集有关疗效和不良反应的情况，制定详细的产品使用说明书。同样，临床研究数据也要通过药品管理部门的审批。我国的新药研究在Ⅱ期临床后，可以申请试生产上市。两年试生产期间完成Ⅲ期临床试验。同时，完成原料药和制剂的制备工艺中试放大试验。

新药的研究与开发阶段

第四阶段：注册、上市和销售。登记注册所需的各种相关材料有，临床试验总结报告、药理试验的专家意见、毒物学试验的专家意见、制剂分析试验的专家意见、颁布的标准和详细的产品使用说明书等。申请商标，做市场计划和销售能力的培训以及包装材料的准备，组织生产上市。