我国药物化学的发展现状

   新中国成立以来，尤其是1978年实行改革开放以来，我国的医药工业有了长足的发展，现已成为国民经济的一个重要组成部分。目前我国具有一定规模的化学制药企业已达近4000家，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2332亿元，增长近36倍，年均递增16.6%，2010年达到1.24万亿元，位居全球第5位。我国现在可以生产24大类化学原料药近1500种，年产量43万吨，其产量仅低于美国，已成为世界第二大原料药生产国。能生产各类化学药品制剂，片剂、水针、粉针、胶囊和输液等34个剂型4000余个品种。一些重要的品种如维生素C、青霉素在世界上有举足轻重的地位。

在新中国成立初期，我国医药工业的发展战略是以保障人民群众基本医疗用药，满足防病治病需要为主要任务。先后发展了抗生素和半合成抗生素、磺胺药物、抗结核药、地方病防治药、解热镇痛药、维生素、甾体激素、抗肿瘤药、心血管药、中枢神经系统药物等一大批临床治疗药物。化学制药工业的发展形成一定的规模后，而技术进步对医药工业的发展起到重要作用。我国科技人员结合生产实际，广泛开展技术革新和工艺改进并取得了较为显著的成果。例如建国初期利用国产原料生产氯霉素的新工艺居国际领先水平。20世纪60年代，开展对薯芋皂素资源的综合利用，自主开发生产青霉素；20世纪70年代经过筛选和培养高产菌株，开发了二步发酵制备维生素C的生产新工艺。20世纪70-80年代研究成功的维生素B₆噁唑法合成新工艺，形成了具有特色的维生素B₆专利生产技术等，这些生产工艺充分体现了我国医药工业的水平，对某些产品的工艺研究已经达到了世界先进水平。

与此同时，我国新药研究工作也受到很大重视，创制了一些重要类型的化学药。如抗肿瘤药物：氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、斑蟊素及其衍生物，三尖杉酯类生物碱等；从生长在我国青藏高原唐古特山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱分别用于治疗中毒性休克、改善微循环障碍和血管性头痛等；从石杉属植物干层塔中分离出石杉碱甲，可用于治老年性痴呆症。在新药分子的设计中，我国从中药黄花蒿中分离得到青蒿素，并确定其结构为含有过氧桥的倍半萜内酯，打破了抗疟药基本结构的传统概念。青蒿素对恶性疟，尤其对氯喹耐药的脑型疟有较好的疗效。在青蒿素结构的基础上经过结构改造得到双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟活性增强，毒性降低，并已在国外注册。在对五味子中有效成分五味子丙素结构改造的过程中，通过结构简化，创制出能降低谷丙转氨酶（SGPT），治疗肝炎的药物联苯双酯。对芬太尼结构改造过程中得到的新的μ阿片激动剂羟甲芬太尼等等。我国的创新药物的研究形成了基于天然活性成分结构为基础的新药设计和发现的特色。近二十多年来计算机辅助药物设计、3D-QSAR研究以及组合化学、高通量筛选技术的应用在我国药物化学研究中也有了较快的发展。

经过60多年的建设，我国药物化学取得了很大的成就，形成了一支成熟的研究队伍，建立了较为完整的科研、教学、生产体系，促进了医药工业的发展，保障了人民健康。

新药研究与开发的现状

世界新药研究开发经历了一百多年的历程，构建了规模庞大的世界制药工业。世界制药工业发展的历史表明，世界制药工业是一个长盛不衰的朝阳产业。新药研究开发的成就标示制药工业发展的里程碑，世界制药工业是一个长盛不衰的产业。世界范围内现有原料药约5000种，其中有机合成药约50%，动植物有效成分为30%，生化和微生物药物约12%，无机药物为8%。一般认为目前仅有1/3左右的疾病可以得到较满意的药物治疗。一些常见病或危害较大的疾病，如肿瘤、脑血管疾病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染等方面的药物，还需要进一步努力研究高效、不良反应小的新药。

据美国癌症研中心的报道，要获得一个临床有效的新药，往往需要筛选1万至2万个化合物，花费约2亿美元，大约需要十年时间。尽管如此，世界各大制药企业都不惜投入重金进行新药的研究与开发。据Pharmaprojects年度统计结果显示，新药的发现与筛选技术正影响着研究开发的进度，1999年世界上开发的产品数目由上年同期的5930个增加到6046个。大多数增加的产品都处于临床前或早期临床阶段。从事研究与开发的公司数目也已经从1998年的998家增加到了1071家，其中几乎25%的公司只开发一种产品或技术。前20家公司开发的产品占总产品数的15%。然而，随着新药研究技术的进步，新药开发周期不断缩短，如史克-比切姆公司宣布，到2000年止该公司的新药开发周期为6年左右。

新药研究的挑战性

新药创制是在多维空间中的分子操作，药物分子要具有很好的安全性，较小的毒性，具有较佳的治疗窗口，没有潜在毒性。药物要具有良好药学性质，如类药性、过膜性、水溶性、离解性、分配系数和分布系数、极性表面积和化学稳定性。药物要具有良好代谢稳定性、如药物代谢性质和药物动力学性质、生物转化和特异分布。在此基础上还要具有优秀药效学性质，包括作用强度和选择性。除此之外还要具有易得性，如成本低，环境友好等等。

通常药物分子应具有成药性和类药性，成药性是药物具有足以使活性化合物能够进入临床I期试验的ADME性质和安全性质。“ADME”指机体对外源化学物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。外源化学物的代谢和排泄合成为消除，吸收、分布、代谢和排泄的过程可能同时发生。药物在体内的吸收、分布及排泄的过程称为药物转运（transportation of drug）。类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。药物的成药性与药物的分子结构密切相关，药物的化学结构决定药物的物化性质、生化性质、药物代谢性质、毒理学性质和药效学性质。药物的物化性质是药物与物理性介质作用的表现。主要有分子量、分子形状、pKa、 氢键给体、氢键接受体、极性表面积、可旋转键、化学反应性、物理形态、水溶性、脂溶性、分配性、离解性等。药物的生化性质是药物在离体生物介质中的表现，主要有药物I相代谢作用、药物II相代谢作用、药物与血浆蛋白结合、药物与组织结合、药物与转运蛋白结合（细胞摄入）和药物与糖蛋白P170结合（细胞外排）。药物代谢性质是药物被机体作用的表现，主要有生物利用度、半衰期、清除率、血浆蛋白结合和药物-药物相互作用等。药物的毒副作用是药物对机体非靶标作用的表现，主要有作用于非靶标（off-target）：不良反应；作用于遗传基因：致癌、致畸、致突变；作用于CYP450：底物、抑制剂、诱导剂，毒性，药物-药物相互作用；代谢产物引起的毒性等。药效性质是药物对机体靶标作用的表现。