药物化学的历史：设计阶段

   设计阶段始自二十世纪六十年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难，一方面包括抗感染药在内的许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症，如恶性肿瘤、心血管疾病和免疫性疾病等的药物治疗水平相对较低，这类药物研究难度大，按照以前的方法做，不仅花费巨大，而且成效并不令人满意；另一方面，欧洲出现的反应停（Thalidomide）事件，造成数万名严重畸形儿的出生，震惊了全世界；八十年代的硅酮事件，硅酮作为乳腺填料使用了十年多，发现其有致癌作用。因而，世界各国卫生部门制订法规，规定新药进行致畸（teratogenic）、致突变（mutanogenic）和致癌（caroinogenic）性试验，从而增加了研制周期和经费。因此，客观上需要改进研究方法，将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即合理药物设计。在此期间，物理化学和物理有机化学、生物化学和分子生物学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、磁共振和x-射线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术基础，使药物化学的理论与药物设计的方法与技巧不断地升华和完善。

对受体的深入研究，尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和秸抗剂的发展，寻找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如β和α肾上腺素受体及其亚型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物；组胺H₂受体阻滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源性脑啡酞类对阿片受体有激动作用，因而呈现镇痛活性，目前阿片受体有多种亚型(如δεγηκ等)为设计特异性镇痛药开拓了途径。
   酶是高度特异性的蛋白质，生命活动许多是由酶催化的生化反应，故具有重要的生理生化活性。随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为记点进行的酶抑制剂研究，取得很大进展。例如通过干扰肾素(Renin)-血管紧张素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，是70年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如卡托普利、依那普利和赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶。用于防治血栓形成。
   离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。70年代末发现的一系列钙拮抗剂(Calcium Antagonists)是重要的心脑血管药，其中二氢砒锭啶类研究较为深入。品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通道调控剂为寻找抗高血压、抗心绞痛和I类抗心律失常药开辟了新的途径。
   细胞癌变认为是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的，因此可将癌基因作为记点，利用反义技术(antisense technology)抑制细胞增殖的方法，可设计新型抗癌药。
   80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。
   寻找内源性活性物质是药物化学研究的内容之一，近年来发现许多活性多肽和细胞因子。如心钠素(ANF)是80年代初从鼠心肌匀浆分离出的心房肽，具有很强的利尿、降压和调节心律的作用。内皮舒张因子(EDRF)NO是同时期证实由内皮细胞分泌具有舒张血管作用的物质，其化学本质后证实是一氧化氮(NO)。它是调节心血管系统、神经系统和免疫系统功能的细胞信使分子，参与机体的多种生理作用。90年代后，有关NO的研究已成国际的热点。NO供体和NO合酶抑制剂的研究正方兴未艾，将为心血管抗炎药等开拓新的领域。
   生物技术(生物工程)是近20年发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴产业和经济生长点。90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。 
   抑制胃酸分泌的抗溃疡药物的发展就是这一阶段的一个典型成功范例。1972年Black等发现组胺H₂受体，开始寻找选择性组胺H₂受体抑制剂，并发现了第一个投入临床试用的选择性组胺H₂受体抑制剂丁咪胺（Burimamide），但它口服难被吸收。经进一步结构改造，得到甲硫米特（Metiamide），它的抑制胃酸分泌作用比丁咪胺大10倍，并能明显地增加十二指肠溃疡的愈合率。但高剂量慢性毒性试验发现，甲硫米特对肾脏有损害作用，能引起粒细胞减少。1975年美国史克公司（SK&F）上市了西咪替丁（Cimetidine），组胺H₂受体抑制作用比甲硫米特稍强，几乎没有H₁和胆碱能受体作用，但中断用药后复发率较高，故需维持治疗。1979年英国葛兰素公司上市了雷尼替丁（Ranitidine），其体外抑制胃酸分泌的强度为西咪替丁的4.5倍，对组胺H₂受体的选择性更高，大剂量对H₁和胆碱能受体均无拮抗作用，且副作用较少。1985年日本山之内公司上市了法莫替丁（Famotidine），其体外抑制胃酸分泌的强度为西咪替丁的64倍，是一种高选择性的组胺H₂受体拮抗剂。随着抗溃疡药物的发展，进一步阐明了胃酸分泌机制。胃壁细胞泌酸过程分三步，第一步：组织胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激胃壁细胞膜上相应的受体组胺H₂受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体；第二步：经第二信使环单磷酸腺苷（cAMP）和钙离子介导，刺激H+由细胞内向细胞顶端传递；第三步：在刺激下，细胞内的管状泡与由顶端内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵H+/K+-ATP酶移至分泌性微管，将H+从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，Cl-则与K+一并经顶端膜运转至胃腔。随后，K+与H+交换，形成HCl。很显然，如果抑制H+/K+-ATP酶，即可以抑制组织胺、乙酰胆碱或胃泌素三种因素引起的胃酸分泌。因此，1988年瑞典的阿斯特拉公司（Astra）上市了第一个H+/K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑（Omeprazole），该药使胃溃疡、十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。1996年以来，它曾多次在世界单一药品年销售额排行榜名列榜首，年销售额达到60亿美元。