药物化学的历史回顾

人类应用动物、植物、微生物和矿物等天然产品防治疾病的历史，可追溯至数千年前。但作为一门科学，却始于十九世纪，当时统称为药物学，包罗了现今的药物化学、天然药物化学、药理学和药剂学等内容。随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学成为一门独立的、有特定研究范围的应用学科。

药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史，是个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计过程。大致可区分为3个阶段：发现阶段(discovery)，发展阶段(development)和设计阶段(design)。

（一） 发现阶段

发现阶段始自十九世纪末至二十世纪三十年代。其特征是从动植物体中分离、纯化和测定许多天然物，如生物碱、苷类、激素和维生素类化合物等。这些天然产物具有某种生理或药理活性，直接被用作药物。

18世纪，以机器为特点的大工业迅速发展，钢铁、冶金工业的发展产生了大量的副产品，如煤焦油等。纺织工业的发展，对染料的需求大大增加。19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。马克思说:“化学工业提供了废物利用最显著的例子，它不仅发现了新的方法来利用本工业的废料，而且还利用其他工业的各种各样的废料，例如，把以前几乎毫无用处的煤焦油，变成苯胺紫染料、茜红染料(茜素)，近年甚至把它变成药品。”这些源源不断出现的有机化合物提供了潜在的药品原料。
   1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年。直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。1884年，化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁。这些有机合成药物的偶然发现使人们意识到:有机化学合成能提供自然界没有的新药物。有机合成工业的发展为药物化学的产生奠定了物质基础。对这类新化学药物的研究必然会导致药物学的分化，药物化学的产生是必然的了。
  十九世纪初期，化学研究已有相当的基础，当时主要是利用化学方法提取天然产物中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡（Morphine）；从颠茄中提取阿托品（Atropine）；从金鸡纳树皮中提取奎宁（Quinine）；从古柯叶中提取古柯碱（Cocaine）；从茶叶中提取咖啡因（Caffeine）等。吗啡是一种镇痛药，作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，同时不影响其感觉。1805年德国化学家从阿片中首次提纯，但其化学结构直到1952年化学全合成成功后，才最后确定。吗啡具有较强的镇痛作用，但有成瘾性、耐受性、抑制呼吸、致吐、便秘以及产生幻觉等副作用。长期以来为寻找镇痛作用强而不具有成瘾性的吗啡代用品进行了大量的工作。

随着科学的发展，人们的理论认识深化了，导致了药物构效关系理论的建立。古柯碱的作用和结构的研究即是一例。古柯碱早在1856年就从南美洲的古柯树叶中提取出来，1878年左右发现其有局麻作用，1884年被用作眼科手术。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。后经分析，这三种成分均不具有麻醉作用，因此推论，麻醉作用与原结构中的酯键有密切关系。1890年，化学家制得结构较为简单的对—-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因( Anesthesin ) 。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了β-优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。这些药物的结构分析使化学家有了化学结构与药效相关的初步概念。化学家艾因霍恩(A·Einhorn，德)在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了一个非常优良的局麻药—-普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。这种特殊的结构被称为药效团（pharmacophore）。在这一理论思想指导下，局麻药的合成进展很快，在1910-1938年之间，共有28个局麻药被合成出来。
   与此同时，某些天然和合成的有机染料和化工中间体也用于治疗某些致病菌引起的感染，发现某些合成的化合物具有化学治疗作用，被用于临床，创立了化学药物抗代谢学说。在这个阶段，只限于从现有的化学物质中寻找和发现可能的药用价值。这是一种孤立的研究方式，未能在天然或合成物质的化学结构与生物活性的关系上作深入的研究。

1891年Ehrlich用一种成为亚甲蓝的染料治疗疟疾，通过构效关系的研究，1926年发现扑疟奎，1932年发现阿的平（Atebrin）等合成抗疟药。1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。Ehrlich对药物化学进展的更大贡献是他进一步发展了1878年Langley提出的受体（Receptor）概念，他认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的发展解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药和消毒药等领域均有新的发现。受体理论这被认为是现代化学治疗（chemotherapy）和分子药理学（molecular pharmacology）的始点。后来，Langmiur用电子等排概念（isosterism）解释有机化学和药物化学中的构性和构效关系。尽管有这些先进的思想和学说，却受到当时客观条件的限制，未能充分地展开和获得有成效的应用。

（二） 发展阶段

发展阶段大致是在二十世纪三十年代到六十年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、鉴定和活性筛选，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。这一期间，分子药理学的形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。

1932年发现含有磺酰胺基的一种偶氮染料“百浪多息”（Prontosil）对链球菌及葡萄球菌有很好的抑制作用。1935年Domagk将药理实验结果发表后，进一步证明了它对细菌感染性疾病的疗效，开始了现代化学治疗的纪元。为了改善百浪多息的水中溶解度，合成了许多可溶性百浪多息，这对于细菌感染疾病的治疗前进了一步。这类偶氮染料在临床上应用后，受到多方重视，并进一步研究其治疗范围和抑菌机制。当时认为百浪多息等奏效的原因主要在于结构中偶氮苯团的染色作用。后经试验发现，百浪多息在体外试管内并无抑菌作用，只有在机体内才有活性。Trefouel等经过系统的研究，证明百浪多息奏效的原因并非偶氮苯团所致，主要原因是其在机体内被代谢为对氨基苯磺酰胺才有抑制细菌的作用。从而确定了对氨基苯磺酰胺是这类药物有效的基本结构。研究工作也从偶氮染料转至对氨基苯磺酰胺及其衍生物为重心。研究过程的第一阶段，着重探讨这类药物结构的专属性。通过向分子中引入不同的基团，观察其对于抑菌作用和理化性质的影响，以便了解化学结构和抑菌作用的关系；第二阶段的研究工作不是单从药物的结构出发，而是联系到药物对病原体生理、生化的影响和干扰，着重阐述药物的抑菌机制，以指导新药的寻找。1938年合成磺胺吡啶后，1940年左右又先后发现了疗效更好的磺胺噻唑、磺胺嘧啶等杂环取代的磺胺类药物。为了改进磺胺类药物的溶解度、减轻对肾脏的损害和降低副作用，1951年至1953年间又找到了磺胺异噁唑和磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性较低的药物。1956年发现了第一个长效磺胺药——磺胺甲氧嗪，后来又出现了广谱增效剂甲氧苄胺嘧啶（TMP）与磺胺类药物合用，可改变药物的耐受性，延缓耐药菌株的发展和提高疗效。并由此开拓了数十个临床应用的磺胺药，奠定了抗代谢理论。

在这一阶段，甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用，对调整内分泌失调起了重要作用。皮质激素类药物治疗牛皮癣，被誉为皮肤病治疗的一次革命。以青霉素(Penicillin)为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心血管系统药物，以及恶性肿瘤的化学治疗等方面都显示出长足的进展。

20世纪30年代以后，随着磺胺药、维生素、生物碱、抗生素等强活性药物的出现，构效关系理论深入到立体结构的层次，认识到分子的空间排列及距离、分子的几何构型、光学构型、电子等排等性质均与药理作用有关。50年代后，抗癌药、抗代谢药、受体拮抗剂等一系列药物的出现，又使构效关系的研究深入到药物如何到达作用部位并与受体相互作用的分子生物学水平。构效关系指药物的化学结构，包括基本骨架、立体构型、活性基团、侧链长短与药理作用之间的特定关系。它是药物化学最基本的核心理论。20世纪初，这一理论概念初步形成，以后，在现代化学理论、分子生物学等理论的指导下，构效关系理论在实践中不断发展完善起来。
  吗啡类药物的研究十分典型地反映出构效关系理论发展的轨迹。吗啡于1805年被提纯，1927年阐明结构，从1929年起，科学家就开始系统地研究吗啡类药物的构效关系。早期研究发现，不改变吗啡及其衍生物的基本骨架，在侧链局部基团进行烃化、酰化、还原、取代等反应，就可获得强几倍到几十倍的镇痛物质，如苯乙基吗啡。进而发现药物分子结构相同，但几何构型不同，就会产生程度不同的药理作用，如1947年发现β--安那度尔的镇痛效力大于α-安那度尔约六倍。1956年发现不同的光学异构体影响镇痛作用，右旋吗酰胺有镇痛作用，而左旋体则没有。近数十年来，化学家建立了镇痛药的分子模型，重点研究药物与体内吗啡受体之间的相互作用，提出了多种理论和假设。化学家推测体内吗啡受体呈不规则的陷凹形，镇痛药的结构必须与之相互契合才有作用。如美沙酮，结构上有一个脂肪链，连有二个苯环，未端含有二甲胺。它的分子模型说明，分子内的原子可以形成吗啡型排列和构型，二甲胺的凸面恰好嵌入受体之中，范德华力使此药与受体结合，发挥作用。许多构效关系的理论仍在研究发展之中。
  构效关系理论对新药研究有很好的指导作用。在抗疟药、非甾体抗炎药、抗组胺药、精神药物等一大批新药的研究中，科学家就借鉴了已有的药物构效关系规律，自觉地进行实验设计，有目的地进行合成筛选。

   随着现代化学的发展出现了新的分析仪器和技术。光度分析法、电化学分析法、色层分析法、分子结构测定技术、核磁共振技术、X射线结构分析等技术大大提高了药物结构测定的手段。二、三十年代，化学家已成功地测定了奎宁(1925)、维生素C (1928)、维生素B₂(1932),甾体骨架(1932)、维生素B(1934),维生素A (1937)等一大批药物的化学结构。到四、五十年代已能测定具有复杂立体构型的药物结构，如番木鳖碱(1948)、青霉素(1948),利血平(1954)、维生素B12 (1956)等。60年代以后，已基本阐明了胰岛素(1969)等蛋白质药物的化学结构。
  20世纪，结构测定技术应用最有影响的范例当属用X射线衍射法分析青霉素、维生素B12的结构。X射线晶体学及衍射分析技术在本世纪二、三十年代建立，它是用X射线断层照射分析晶体化合物结构中原子、离子空间的分布排列情况、准确测定物质内部结构的新兴技术。1944年，英国女化学家霍奇金(D. C. Hodgkin, 1918-1994)利用这一技术，经过五年艰苦工作，准确地测定了青霉素的化学结构，这一工作引起轰动。1948-1956年，她又准确地测定了维生素B₁₂的立体结构。这一药物结构公认为异常复杂，它以钻原子为中心离子形成了螯形化合物，周围有四个吡咯环结构，同时又与侧链形成三个立体环。这两项成果在X射线分析及药物化学的发展中均有较大影响，她因此获1964年诺贝尔化学奖。1969年，她又在胰岛素晶体的结构研究中取得重大进展。
  青霉素的合成是20世纪药物化学突出的成就之一。1928年，英国细菌学家弗莱明(A·Fleming, 1881-1955)发现了青霉素的抑菌作用。1938年，弗洛理(H·W·Floreey, 1898-1968，英)与钱恩(E·B·Chain, 1906-1979，英)二人重新研究，1940年得到药物结晶，1941年成功地进行临床试验，1943年进行工业合成生产。青霉素的成功导致了一大批抗生素的发现和使用。1942年，瓦格斯曼(S·A·Waksmann, 1888-1973，美)从链霉菌中分离出链霉素，为治疗结核病创造了条件。1945年，他首先命名此类物质为“抗生素”。1943-1953年，有三千多种抗生素通过土壤普查被筛选出来，常用的有土霉素、氯霉素、金霉素等。这些抗生素有的用微生物发酵法生产，有的用化工原料进行化学合成。
   奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说:“过去50年，对甾体的研究可以说是在制药工业史中空前未有的、最大最集中的研究活动。”本世纪30年代以前，甾体激素被发现，主要提取于动物脏器及分泌物，含量很少。如在15000升尿中只能分离出15mg雄甾酮，从5万头猪的卵巢中才能提取出20mg的孕酮，因此化学合成是解决大量用药的唯一途径。早期研究证明自然界有大量甾体化合物存在，它们的基本骨架与甾体激素相似。以后发现羊毛脂中的胆甾醇、胆汁酸中的胆酸、大豆中的豆甾醇、百合科和薯蓣科植物中的皂苷元都是合成甾体激素的原料。第一个甾体激素睾酮，于1935年被化学家鲁齐卡(Ruzicka, 1887-1976，瑞士)由胆甾醇合成而成。此时，这一激素尚未从动物体中分离出来。几年后，他又合成了甲基睾丸素。1939年，美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元，只用一个简单的工艺步骤就将其转化为孕酮，再将其转化为睾酮和雌酮也很简便。而后，马克尔又发现薯蓣皂苷元也是理想的合成原料。在激素合成中形成的这类方法又称半合成法，这是一种利用现成的、复杂的、基本骨架(化合物或天然产物)再经简单的化学合成，制备所需药物的方法。
  50年代甾体的全合成也取得进展。科学家相继发明了用萘酚、醌类等小分子化工原料合成出结构复杂的甾体骨架。全合成方法首先在理论上证实了甾体化合物的基本结构，同时也满足了用药的需要，尤其对植物资源缺乏的工业化国家来说，全合成法不乏为一条制药途径。70年代，美国、法国用此法合成的甾体物质达300吨。
  1944年，肯德尔(E·C·Kendall)等人发现肾上腺皮质激素(可的松类药物)的结构和生理作用。1949年，亨奇(P·H·Hench)发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果。当时可的松是以胆酸为原料合成制得的，资源少、得率低、价格贵，每公斤药物达20万美元，无法满足临床治疗的需要。能否用植物皂苷元为原料来大量合成呢?皮质激素类药物与其他甾体激素在化学结构上略有不同，前者的甾体骨架C-11位上多一个氧原子。当时，化学家尝试了许多方法想解决这一问题。出乎意料的是经典的化学合成转化方法并未奏效，而细菌学家彼德森(Peterson)等人却发现了一种霉菌--少根根霉菌(Rhizopus arrhizus)通过生物转化顺利地在C-11位上引入了一个氧原子，生物转化的专属性、反应速度大大超过化学合成方法。这是化学合成的一项突破，此后又发现多种微生物有此类生物转化作用。至此，肾上腺皮质激素类药物大多用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化的方法大量生产。1973年，全世界甾体的产量达到1500吨。