药物化学的基本定义和研究内容
一、药物化学在药学中的地位
药物化学是药学专业中一门非常重要的课程，是药学专业的核心课程，是药学专业的物质基础课程。我们通常说的药物，即市售的药物，应该叫药品。构成药品的物质有许多，但并不是每种物质都具有药效作用，一些物质是保证药品的形状、或在体内能迅速崩解，而起到药效作用的物质被称为药物，药物化学主要研究药物的理化性质、化学结构、药物的体内代谢化学、药物的制备方法和以及将天然产物有效成分用化学方法进行结构修饰或改造去开发研发新药。药物化学中重要的工作是创造用于治疗、诊断和预防疾病的新药，这个新药被称为新化学实体（new chemical entities, NCE）。这个新化学实体是世界上没有的，是新创造出来的，这并不是说新的化学物质就一定是新药，新的化学物质需要进行一系列的药学研究才能成为新药，而这种具有一定药效的新化学物质是有药物化学的研究来发明的。因此，药物化学是为药学专业中各学科提供基础物质的学科，被称为药学专业中的龙头学科。
二、药物化学的基本定义
药物及药物的使用和制造，是人类历史上最辉煌的一页。数千年来，只有一个中心目标就是为改善人们的健康，延长人类的寿命而努力。药物是指对失调的机体某种生理功能或生物化学反应过程呈现有益调节作用的化学物质。包括对疾病的预防、诊断和治疗。广义的药物还包括生物制品如疫苗、类毒素和抗毒素等。
药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。这是国际纯化学和应用化学联合会给药物化学学科所下的定义，由此可以看出药物化学是建立在化学学科基础上，涉及到生物学、医学和药学等各个学科的内容。
药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。其中化学药物在目前临床应用中使用的主要药物，也是药物化学研究的对象。化学药物可以是无机的矿物质，合成的有机化合物，从天然药物中提出的有效成份或单体，或者通过发酵方法得到的抗生素和半合成抗生素。化学药物是一类既具有药物的功效，同时又有确切化学结构的物质。因此，可以看出化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础。由此也可以认识到，以化学药物作为其研究对象的药物化学是多种化学学科和生命科学学科相互渗透的一门综合性学科。
三、药物化学研究的内容
药物化学研究的主要内容是基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点（target），参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征、设计新的活性化合物分子；研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）等；寻找和发现新药。而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。
以羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的研究举例。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的研究源于1976年美伐他汀(mevastatin)的发现。它是从两个不同的青霉菌属分离得到真菌代谢物，并确证它为HMG-CoA还原酶的有效竞争性抑制剂，它对HMG-CoA还原酶的亲和性为对底物亲和性的10，000倍。几年后从红曲霉菌(monascus rubber)和土曲霉菌(Aspergillus terreus)中分离得到结构类似的名为mevinolin，后被命名为洛伐他汀(Lovastatin)。它的作用为美伐他汀的2倍，它与美伐他汀在结构上的不同之处仅为在分子内双环上6’甲基。美伐他汀和洛伐他汀分子中的羟基内酯结构与还原酶的四面体结构十分相似，所以他们可与HMG-CoA还原酶紧密结合。1985年进一步的证实此理论，由于在狗的实验中发现肠形态学的改变，所以美伐他汀未在临床上使用，而洛伐他汀在1987年被FDA批准成为第一个上市的HMG-CoA还原酶的抑制剂。
现在临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要有6个，它们依于化学来源可分为天然和人工合成两类。
天然的HMG-CoA还原酶抑制剂：
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀
人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂：
氟伐他汀 阿伐他汀 西伐他汀
美伐他汀和洛伐他汀在HMG-CoA还原酶抑制剂的发展中起到了先导化合物的作用，最初的结构改造为对其内酯环和双环及在这两者间的乙烯基桥的修饰。研究结果表明，HMG-CoA还原酶抑制剂的活性与内酯环的立体化学、内酯环水解性和连接两个环桥的长度密切相关。其后发现双环可以被其他亲脂性的环系所替代，并且这些环的体积和形状对整个化合物的活性是至关重要的。
对洛伐他汀和美伐他汀的双环和侧链进行微小的修饰，发现了普伐他汀(Pravastadin)和辛伐他汀(Simvastadin)。普伐他汀比辛伐他汀和洛伐他汀具有更大的亲水性，这种亲水性的增加的优点为减少了进入亲酯性细胞、对肝组织有更好的选择性及在减少了在辛伐他汀和洛伐他汀偶尔出现的副作用。
洛伐他汀分子中的双环可以被其他环替代，初始为了简化美伐他汀和洛伐他汀结构，使用芳香环替代双环部分，发现了氟伐他汀(Fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)及西伐他汀(cerivastatin)。西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于毒副作用而从市场上撤回。在所有合成的他汀类药物的结构中都引入了4-氟苯基和异丙基，这些取代基都有助于产生较好的活性。
洛伐他汀
洛伐他汀晶体在贮存过程中，其六元内酯环上的羟基会发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物。洛伐他汀在水溶液中，特别在酸或碱水溶液中，内酯环能迅速水解，产生羟基酸，较为稳定，水解反应伴随的副反应较少。
洛伐他汀的体内代谢
洛伐他汀为无活性的前药。在体内水解为羟基酸衍生物成为(羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA)还原酶的有效抑制剂。洛伐他汀可产生活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和3-羟基、3-亚甲基及3-羟基甲基衍生物，这些活性代谢物的活性比洛伐他汀略低，当3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后，则失去活性。
这些代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。洛伐他汀代谢物主要随胆汁排出。
以羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的研究举例。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的研究源于1976年美伐他汀(mevastatin)的发现。它是从两个不同的青霉菌属分离得到真菌代谢物，并确证它为HMG-CoA还原酶的有效竞争性抑制剂，它对HMG-CoA还原酶的亲和性为对底物亲和性的10，000倍。几年后从红曲霉菌(monascus rubber)和土曲霉菌(Aspergillus terreus)中分离得到结构类似的名为mevinolin，后被命名为洛伐他汀(Lovastatin)。它的作用为美伐他汀的2倍，它与美伐他汀在结构上的不同之处仅为在分子内双环上6’甲基。美伐他汀和洛伐他汀分子中的羟基内酯结构与还原酶的四面体结构十分相似，所以他们可与HMG-CoA还原酶紧密结合。1985年进一步的证实此理论，由于在狗的实验中发现肠形态学的改变，所以美伐他汀未在临床上使用，而洛伐他汀在1987年被FDA批准成为第一个上市的HMG-CoA还原酶的抑制剂。
现在临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要有6个，它们依于化学来源可分为天然和人工合成两类。
天然的HMG-CoA还原酶抑制剂：
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀
人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂：
氟伐他汀 阿伐他汀 西伐他汀
美伐他汀和洛伐他汀在HMG-CoA还原酶抑制剂的发展中起到了先导化合物的作用，最初的结构改造为对其内酯环和双环及在这两者间的乙烯基桥的修饰。研究结果表明，HMG-CoA还原酶抑制剂的活性与内酯环的立体化学、内酯环水解性和连接两个环桥的长度密切相关。其后发现双环可以被其他亲脂性的环系所替代，并且这些环的体积和形状对整个化合物的活性是至关重要的。
对洛伐他汀和美伐他汀的双环和侧链进行微小的修饰，发现了普伐他汀(Pravastadin)和辛伐他汀(Simvastadin)。普伐他汀比辛伐他汀和洛伐他汀具有更大的亲水性，这种亲水性的增加的优点为减少了进入亲酯性细胞、对肝组织有更好的选择性及在减少了在辛伐他汀和洛伐他汀偶尔出现的副作用。
洛伐他汀分子中的双环可以被其他环替代，初始为了简化美伐他汀和洛伐他汀结构，使用芳香环替代双环部分，发现了氟伐他汀(Fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)及西伐他汀(cerivastatin)。西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于毒副作用而从市场上撤回。在所有合成的他汀类药物的结构中都引入了4-氟苯基和异丙基，这些取代基都有助于产生较好的活性。
洛伐他汀
洛伐他汀晶体在贮存过程中，其六元内酯环上的羟基会发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物。洛伐他汀在水溶液中，特别在酸或碱水溶液中，内酯环能迅速水解，产生羟基酸，较为稳定，水解反应伴随的副反应较少。
洛伐他汀的体内代谢
洛伐他汀为无活性的前药。在体内水解为羟基酸衍生物成为(羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA)还原酶的有效抑制剂。洛伐他汀可产生活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和3-羟基、3-亚甲基及3-羟基甲基衍生物，这些活性代谢物的活性比洛伐他汀略低，当3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后，则失去活性。
这些代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。洛伐他汀代谢物主要随胆汁排出。
