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教学课件
教学设计
第六章 肿瘤
第四节 肿瘤的生长与扩散
学 科：基础医学 专 业：临床医学
课 程：病理学 对 象：临床本科
【教学背景】
肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块。肿瘤的种类繁多，具有不同的生物学行为和临床表现。就其对人类危害程度而言，可将其简单分为良性肿瘤和恶性肿瘤。后者（恶性肿瘤）已经成为危害人类健康最严重的疾病之一。调查显示，目前，在我国城市居首位，在农村居第二位的疾病死因，就是恶性肿瘤。每年仅因癌症死亡人数就高达为140多万，也就是说，每死亡5人中就有1人死于癌症。全世界每年约有700多万人死于恶性肿瘤。因此，进一步加强肿瘤的诊断、预防和治疗工作，势在必行，刻不容缓。从科学研究而言，这不仅需要从肿瘤学进行专门研究，也需要从病理学角度进行分开探讨。
【教学目标】
1、知识目标与要求：掌握肿瘤的生长方式转移的基本概念，以及三种常见的肿瘤转移途径。
2、能力目标与要求：掌握转移性肿瘤的形态学特征，能够辨识典型的转移性肿瘤病变，并能运用相关知识进行病例分析。
3、素质目标与要求：了解恶性肿瘤形成的基因改变因素，增强对肿瘤危害性的认识，培养对患者耐心、细致的态度。
【教学思想】
在教学过程中以学生为主通过创设循环渐进的问题、练习和由病例引出的问题，利用课件中的图片、动画演示等理解重点知识，突破难点，从而使学生能融会贯通理解知识点。
【使用教材】
病理学（第九版），人民卫生出版社，2018年版
【教学思路】
以病例导入课堂教学内容，以肿瘤的生长方式和肿瘤转移概念阐述为基础，采取课堂提问、文字讲解、图片展示、动画演示等教学方式集中讲解肿瘤转移途径，最后简单讲解肿瘤的生长机制和肿瘤转移的机制，激发学生从事相关科学研究的兴趣。
【教学重点、难点】
重点：肿瘤的扩散
难点：肿瘤的浸润与转移机制
【教学方法和策略】
充分利用多媒体、绘图等多种教学手段。利用“病例导入式”教学法进行教学，从病例着手提出问题，紧密结合临床，运用启发式教学法，提高学生的学习兴趣。以课堂讲授为主，结合课堂提问、案例分析、教师总结，进行启发式、案例式、参与式教学。采用病例分析教学法，选择病例时具有针对性，应当与临床实例紧密结合，使学生对疾病产生的原因、过程和发展规律产生浓厚的兴趣研究。讨论的形式以分小组进行，要求针对真实病例展开谈论前，广泛查阅资料，做好发言准备。
【教学工具】
多媒体教学课件、投影仪、粉笔、黑板刷、教鞭、白大衣等。
【教学安排】
学时安排为45分钟。具体如下：肿瘤生长的动力学5分钟；肿瘤血管生成、肿瘤的演进和异质性、生长速度5分钟；肿瘤的生长三种方式15分钟；局部浸润和直接蔓延5分钟；肿瘤的转移15分钟；病例分析总结5分钟。
【过程设计】
内容：陈×，男，48岁。病史：上腹部隐痛二年余，近半年加剧，经常呕吐，并有便血和呕血，近半月出现低热，入院。体检：消瘦，面色苍白，两侧颈部、左锁骨及腋窝淋巴结肿大。入院后体检发现锁骨上多个淋巴结肿大，两肺闻及湿罗音，肝大，脐下两指；胸透：两侧肺叶见大量直径1-75px大的致密阴影。B超显示肝组织上有数个直径50px左右的结节。后经治疗无效，死亡。尸检：两侧肺叶可见数个直径50px左右的灰白肿块。胃贲门处有一4×4×125px肿块，沿胃壁浸润生长，灰白质硬，有溃疡；胃周围淋巴结，颈部及腋下淋巴结肿大质硬；肝部可见数个1×1×50px的灰白肿块；腹膜表面粗糙。见数个结节。
问题：1、该患者为何病？原发病灶在何处？
2、肺、肝、淋巴结及腹膜等处为何出现阴影或结节？如何引起的？
第五节 肿瘤的生长和扩散
恶性肿瘤最重要的特点是具有局部浸润和远处转移的能力。恶性肿瘤的自然生长史：恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。
（一）肿瘤生长的动力学
联系细胞生物学知识
1、倍增时间
2、肿瘤的分化成熟程度
3、生长分数
4、瘤细胞的生成与丢失：
（二）肿瘤血管形成：肿瘤生长的关键因素
血管生成因子（angiogenesis factor）：VEGF，b-FGF
血管形成的机制：肿瘤细胞产生血管生成因子；肿瘤/间质产生血管生成抑制因子；血管生成 生成抑制
恶性肿瘤由于生长快，但血管形成慢，造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、出血等继发性改变。
（三）演进与异质化
1、肿瘤的演进（progression）：指恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富于侵袭性（生长加快、浸润和转移）的现象。与异质化有关。
2、肿瘤的异质化（heterogeneity）：是指由一个克隆来源的瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。
（四）生长速度
（五）肿瘤的生长方式
1、膨胀性生长(Expansive growth)：大多数良性肿瘤呈膨胀性生长。常有纤维性包膜，容易手术切除，切除后不复发。但血管瘤是一个例外，不呈膨胀性生长，而呈浸润性生长。（形容“吹气球”）
2、浸润性生长(Infiltrativegrowth)：恶性肿瘤常呈浸润性生长。肿瘤无包膜形成，境界不清。局部切除后，常有肿瘤残留，容易复发。浸润是恶性肿瘤的标志之一。（形容“树根长入泥土”）
3、外生性生长(Exophytic growth)：良性肿瘤、恶性肿瘤都可以有这种生长方式。良性肿瘤基底部无浸润，而恶性肿瘤则伴有基底浸润。
结合图片和动画详细讲解肿瘤的生长方式。
（三）肿瘤的扩散
良性肿瘤仅在原发部位生长扩大，而具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)，而且还可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。
1、局部浸润和直接蔓延：
肿瘤沿组织间隙、淋巴管、血管、神经束向邻近组织和器官侵袭蔓延。
结合图片并举例：宫颈癌的直接蔓延
直接蔓延的机制：分为四个步骤
2、转移(Metastasis)：
肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移。原发部位的肿瘤叫原发瘤，所形成的新肿瘤叫继发瘤或转移瘤。转移是恶性肿瘤最本质的表现。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才发生转移。
（1）淋巴道转移（Lymphaticmetastasis）：
淋巴道转移是癌转移的重要途径。
淋巴道转移与淋巴引流的方向相同，少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。癌细胞侵入淋巴管并形成癌栓，癌栓随淋巴液流动到达局部淋巴结，到达淋巴结的癌细胞最先进入淋巴结的皮质窦，在此生长形成最早的转移灶。然后继续向深部浸润生长，转移灶不断扩大，以至最后破坏和占据整个淋巴结。淋巴结肿大、质较硬，切面灰白色，均质，局部可无压痛, 晚期淋巴结可相互融合呈块状。
［图片］淋巴道转移图示（静态）
［图片］转移瘤的特点（见图2）
淋巴道转移一般都沿着淋巴汇流的方向发展，先到达最近的一组淋巴结（第一站)，而后再侵犯较远的第二站或第三站淋巴结，最后可经胸导管进入血行而发生血道的转移。当受累淋巴结和淋巴管发生阻塞时，癌细胞可通过侧枝循环或逆流方向发生跳跃式或逆行性转移。
［图片］淋巴道转移演示（动画）（见图3）
（2）血道转移(Hematogenous metastasis)：（见图4、图5）
血道转移是肉瘤转移的重要途径，少数癌如肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺是两个血道转移的靶器官。
［问题］为什么血道转移会侵入毛细血管和静脉而侵入动脉血管较少？
结合图片讲解：血道转移途径
1）侵入体静脉的瘤细胞，经右心而入肺动脉，最后停留在肺动脉分支处形成肺的转移瘤）肺是最常发生转移瘤的器官。
2）侵入门静脉的瘤细胞，经过门静脉及其分支、栓塞于肝内分支形成传遗瘤。肝的转移瘤不仅来自胃肠、而且可来自肺静脉内的瘤栓，所以肝也是最常发生转移瘤的器官。
3）侵入肺静脉的瘤细胞，经左心进入主动脉系统，形成全身各器官的转移。
4）侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞。可通过吻合支进入椎静脉丛，形成椎骨和中枢神经系统的转移，如前列腺癌可以没有肺转移而发生脊柱的转移。
（3）种植性转移(Implantation metastasis)
体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最常受累，心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液内可查到肿瘤细胞。种植性转移亦可以是医源性的。
（四）浸润转移的机制
1、浸润的机制：
1）肿瘤细胞解离(Detachment)；
2）肿瘤细胞附着(Attachment)于基底膜；
3）消化基底膜和细胞外基质；
4）肿瘤细胞移动。
2、转移的机制
浸润是转移的基础
转移过程：
1）穿过基底膜；
2）穿过细胞外基质；
3）穿过血管壁：消化、移动；
4）入血循环；
5）附着血管壁/栓塞；
6）穿过血管壁；
7）血管生成。
3、抑制浸润可抑制转移
4、抑制血管生成也可以抑制转移
研究前沿：
肿瘤转移的“干细胞”假说；肿瘤细胞“休眠”与苏醒的调节机制
器官特异性转移的新假说“pre-metastatic niche”
转化医学 ：肿瘤转移的分子诊断及靶向治疗(Her2/neu,Gleevec, EGFR, VEGFR…)；骨髓及外周血中播散肿瘤细胞的检测及临床意义。
病例分析：胃癌、淋巴道转移、血道转移、种植性转移、直接蔓延
【课后思考】
肿瘤细胞通过血道转移，最常转移到哪个器官？
【教学总结】
在教学过程中通过病例分析激发学生的学习兴趣，带着问题听讲、思考并充分结合临床知识培养学生的理论联系实际的思维能力。用练习促进学生的思考，加深对概念的理解和掌握应用。采用病理小动画直观地演示转移的途径，清晰明了，加深对转移途径的理解，并较好地应用于问题分析中。增加研究前沿拓展学生的知识面，激发研究的兴趣。
【双语词汇】
Invasive 浸润 direct spreading 直接蔓延
Metastasis 转移 primary tumor 原发肿瘤
expansile growth 膨胀性生长 secondary tumor 继发肿瘤
exophytic growth 外生性生长 lymphatic metastasis 淋巴道转移
invasive growth 浸润性生长 hematogenous metastasis 血道转移
Progression 演进 implantation metastasis 种植性转移
【参考书及文献】
1、李玉林主编，《病理学》第八版，北京，人民卫生出版社
2、曾益新主编. 《肿瘤学》人民卫生出版社
3、李桂源主编. 《肿瘤学基础》湖南医科大学出版社
4、刘彤华主编，《诊断病理学》，北京，人民卫生出版社
【网站导航】
1、病理学园地 http://www.binglixue.com/
2、网络空间课程http://www.worlduc.com/SpaceShow/Index.aspx?uid=2504210
3、虚拟仿真实验教学中心 http://www.e-ruite.com.cn:9956/index.html
4、病理学国家精品课程网站
http://netclass.csu.edu.cn/jpkc2003/binglixue/WebBl/index.html
5、华夏病理网http://www.ipathology.cn/
