一 信号转导系统

1 细胞表面受体介导的信号途径

包括5 步：受体特异性识别并结合胞外信号分子；

                  胞外信号(第一信使)通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导,产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；

                  信号放大(signal magnification)，信号传递至胞内效应器蛋白；

                  引发级联反应：通过酶的逐级激活改变代谢活性，或通过基因表达调控蛋白影响基因表达，或通过修饰细胞骨架改变细胞形状或运动；

                  受体脱敏(desensitization)或受体下调(down-regulation)，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应；

2 信号蛋白组成及相互作用

（1）组成：转承蛋白(relay protein)、接头蛋白(adaptor protein)、分歧蛋白(bifurcation protein)、放大和转导蛋白(amplifier and transducer protein)、整合蛋白(integrator protein)、信使蛋白(messenger protein)、传感蛋白(transducer protein)、潜在基因调控蛋白(latent gene regulatory protein)

（2）相互作用：模式结合结构域

3 细胞内受体介导的信号转导

（1）胞内受体超家族(intracellular receptorsuperfamily)

本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。

一般都有三个结构域：C端的激素结合位点，N端的转录激活结构位点，中部DNA或Hsp90结合位点。

具体信号转导机制是当没有激素与受体结合时，受体与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复合物，处于非活化状态；当配体 (如皮质醇) 与受体结合，导致抑制性蛋白解离，受体暴露其DNA结合位点而被激活。

（2）激素

类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素的受体在细胞核内，其作用通常是影响细胞分化等较长期的生物学效应。

这类信号分子与血清蛋白结合运至靶组织并跨膜进入胞内，过核孔后与特异性核受体(nuclearreceptor) 结合成激素-受体复合物并改变受体构象，进一步与基因特殊调节区又称激素反应元件 (hormoneresponse element, HRE) 结合，影响基因转录。

类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段：
－直接激活少数特殊基因转录的初级反应阶段，快速发生；
－初级反应的基因产物再活化其它基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。

4 NO

（1）NO受体的发现

1864年,诺贝尔硝酸甘油与硅藻土 安全炸药Ø1896年,诺贝尔因心脏病发作而逝世。硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛；

1970年代，弗吉尼亚大学穆拉德教授 硝酸甘油 使组织内cGMP和cAMP等第二信使的浓度升高；

1977年, 穆拉德硝酸甘油代谢为NO后才扩张血管, 推测NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子, 但缺乏直接证据。

1980年，纽约州立大学  弗奇戈特教授乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关，推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子--内皮细胞松弛因子(EDRF), 作用于平滑肌细胞，扩张血管。

加州大学洛杉矶分校  伊格纳罗教授  合作  发现EDRF与NO 及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),NO主要通过cGMP途径扩张血管.

根据这一原理,美国辉瑞(Pfizer)制药公司研制出了新药昔多芬,即“伟哥”(Viagra)，抑制cGMP的酶促水解，防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失，维持血管平滑肌细胞舒张,增加血流量。伟哥对心脏病有一定疗效，尤其对阳痿有特效。

（2）NO的合成

NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近靶细胞，作为局部介质在许多组织中发挥作用；

NO极易被氧及其他化合物如超氧离子、血红蛋白等氧化生成NO3-或NO2-，在胞外极不稳定, 半寿期只有 2～30 s，只能在组织中局部扩散；

血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，一氧化氮合酶 (Nitricoxide synthase, NOS)以L-精氨酸为底物，以还原型辅酶II(NADPH) 为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸

NO没有专门的储存及释放调节机制，作用于靶细胞的NO的多少直接与NO的生成有关•靶细胞内具有鸟苷酸环化酶 (G-cyclase,GC) 活性的受体的激活是NO发挥作用的主要机制。

（3)乙酰胆碱的作用

乙酰胆碱→血管内皮细胞→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶激活→NO生成→进入平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶活性增强→cGMP增多→血管平滑肌细胞的Ca2+浓度增加→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅

（4）NO的其它作用

此外，心房排钠肽(ANP)和某些多肽类激素所识别的血管平滑肌表面受体，其胞质结构域也具有内源性鸟苷酸环化酶的活性，也会通过类似的机制引发血管平滑肌舒张。

硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO,可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。

NO也由许多神经元产生并传递信号，在参与大脑学习记忆生理过程中起重要作用。

大脑海马某些区域在受到重复刺激后产生一种持续增强的突触效应即长时程增强，是学习和记忆的分子基础，NO在此过程中充当将信息从突触后神经元反馈到突触前膜的角色。