分子病为基因突变使蛋白质的质或量异常所导致的疾病。本章重点讲述异常血红蛋白病和血红蛋白病的α地中海贫血及β地中海贫血发病的遗传基础。

（一）血红蛋白病

1．人体血红蛋白的种类及控制基因

构成人血红蛋白的珠蛋白多肽链有6种：即α、β、γ、δ、ε和ζ，其中α和ζ由141个氨基酸残基组成，而β、γ、δ和ε由146个氨基酸残基组成。γ链有2种：Gγ和Aγ。Hb Gower 1、Hb Gower 2和Hb Port land属于胚胎血红蛋白，HbF为胎儿期的主要血红蛋白，成人的血红蛋白为：HbA、HbA2和HbF。

控制珠蛋白肽链的α基因簇在16p13.2—pter，其排列顺序为5＇ζ→ψζ→ψα1→α2→α13＇，人类二倍体细胞中共有4个α基因；类β基因簇位于11p15.4—pter，其排列顺序是5＇ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β 3＇。

2．异常血红蛋白病

（1）异常血红蛋白产生的分子基础：

A、单个碱基的取代：①错义突变：单个碱基取代导致氨基酸改变。如HbS（镰型细胞贫血症），系血红蛋白β链第6位密码子由GAG（谷氨酸）突变为GUG（缬氨酸）。②无义突变：原来编码氨基酸的密码子突变后为终止密码子。如Hb Mckees Rock, 系血红蛋白β链第145位密码子由TAG（酪氨酸）突变为终止密码子TAA，导致β链的翻译提前终止而只有144个氨基酸。③终止密码子突变：突变后的终止密码子变成编码某种氨基酸的密码子。如Hb Constant Spring,由血红蛋白α链的终止密码子TAA突变为CAA（谷氨酰胺），使α链非正常地延长至172个氨基酸才终止。

B、密码子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1个或数个密码子，发生读码顺序移动或使珠蛋白肽链增加或减少相应的1个或数个氨基酸。

C、融合基因:同源染色体的不等交换，导致这些异常的血红蛋白链由两种不同珠蛋白部分肽链连接而成。

（2）镰状细胞贫血症：是由于珠蛋白基因的第6位密码子发生错义突变（GAG→GUG），使位于分子外部的谷氨酸被缬氨酸所取代，形成血红蛋白S（HbS）,使红细胞扭曲成镰刀状，患者出现慢性溶血性贫血。HbS在脱氧状态下溶解度比正常HbA要降低5倍。当红细胞流经氧分压低的微循环时，由于HbS溶解度大大的下降，容易形成凝胶化的管状结构，使红细胞扭曲成镰刀形。镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起慢性溶血性贫血。同时，镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，会阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧。患者血液含氧量降低，血管堵塞可导致慢性和急性疼痛综合征，重度细菌感染和组织坏死。镰状细胞贫血是一种常染色体隐性遗传病。HbS隐性纯合子HbS/HbS（βSβS）表现为明显的镰形细胞症状，往往在成年期以前死亡。杂合子HbA/ HbS（βAβS）一般没有临床症状，只有在缺氧或氧分压降低时，红细胞才会出现镰变，称为镰状细胞特征（sickle cell trait）。

注：本视频来自“中国大学MOOC”平台郑州大学《医学遗传学》MOOC资源。也可到相应MOOC平台进行学习。

（3）不稳定血红蛋白病：珠蛋白基因突变使血红蛋白正常的氨基酸被另一个大小或电荷不同的氨基酸取代，改变了血红蛋白的分子构型，导致血红蛋白分子不稳定。不稳定的血红蛋白容易在红细胞内发生变性沉淀，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体），进而产生溶血性贫血。本病为常染色体不完全显性遗传。

（4）血红蛋白M病：珠蛋白基因突变使血红蛋白和Fe2+结合的正常的氨基酸被另一个不同的氨基酸取代，导致Fe2+变为Fe3+，使部分铁原子变为稳定的高铁状态，影响了血红素和氧的结合能力，使血红素不能携带O2，导致组织缺氧。本病为常染色体显性遗传。

 3．地中海贫血

 地中海贫血为珠蛋白基因突变导致蛋白肽链合成量异常而引起的贫血症。

（1）α地中海贫血：①Hb Bart胎儿水肿综合症：4个α珠蛋白基因全部缺失或缺陷，基因型为α0α0(- -/- -),完全不能合成α珠蛋白链。胎儿严重缺氧，发育到8-10个月全身水肿而死亡。②HbH病：3个α珠蛋白基因缺失或缺陷，基因型为α+α0(α-/- -)。HbH病患者表现为轻度或中度贫血，患者肝脾肿大，有轻度或间歇发生黄疸，可发生继发性感染。③轻型（标准型）α地中海贫血：2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，基因型是αAα0 (- -/αα)或α+α+(α-/α-)。临床轻度溶血性贫血或无症状。 ④静止型α地中海贫血：1个α珠蛋白基因缺失或缺陷，基因型是αAα+ (αα/-α)，一般无症状。

（2）β地中海贫血：①重型β地中海贫血：重型β地中海贫血多为β地贫的显性纯合子（β0/β0、β+/β+、δβ0/δβ0），或β0地贫和β+地贫双重杂合子（β0/β+）。患者正常β链缺乏或合成量很少，血红细胞中无HbA或HbA含量很少， HbF和HbA2含量增高（δβ0/δβ0无HbA2），α珠蛋白链过剩而沉积到红细胞膜上，改变了红细胞膜的性能，引发严重的溶血性贫血。主要临床症状表现在患儿出生后几个月即可出现溶血反应，并伴有腹泻、发热、生长发育迟缓、身材矮小，骨髓增生，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。②中间型β地中海贫血：基因型一般为β+（高F）/β+（高F）、HbE/β或β+/δβ+。临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。③轻型β地中海贫血：带有1个正常β的β珠蛋白基因，β链轻度减少，基因型为βA/β+、βA/β0、β0/δβA或δβA/δβ0。一般无临床症状或有轻微的贫血和脾脏肿大。

（二）血浆蛋白病

血友病A由抗血友病球蛋白（AHG）基因（又称FⅧ基因）缺陷所致，为X连锁隐性遗传病，基因定位在Xq28。临床表现为反复发作出血，通常是自发性或由轻微创伤引起。出血发生在黏膜、皮下、肌肉间、内脏器官等处，关节腔的反复出血可引起关节积血和变形。

（三）受体蛋白病

家族性高胆固醇血症由于低密度脂蛋白受体（LDLR）基因(19p13.1-13.3)缺陷所致，导致LDLR缺如或异常，体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其它细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心血管疾病的发生。根据LDLR基因突变的表型效应，可以将本病分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型。该病一般为常染色体显性遗传，也有隐性遗传和多基因遗传等遗传异质性。临床表现为血液中胆固醇含量升高，皮肤、肘部、膝下、眼睑等处有黄瘤形成，胆固醇在角膜侵润则形成角膜弓、沉积在冠状动脉则发生冠心病。

（四）膜转运载体蛋白病

肝豆状核变性的遗传又称Wilson病，由编码P型铜转运ATP酶的基因（ATP7Base）突变引起,基因定位于13q14.3，为常染色体隐性遗传，ATP7Base基因突变多为错义突变或无义突变。临床表现以神经系统和肝脏受损为主，晚期表现为痴呆。患者可通过服用青霉胺或锌剂加速清除体内贮积的铜离子而进行早期治疗，因此本病的早期诊断对于临床治疗很有意义。