第一节  药物的变质反应

药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。

一、药物的水解反应

（一）药物的水解反应的类型：

1．盐类药物类型　

①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺

②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠

2．有机药物类型

①酯  （-CO-O-）

②酸酐 （-CO-O-CO-）

③酰卤 （-CO-O-CO-）

④酰胺 （-CO-NH-）

⑤酰肼 （-CO-NH-NH-）

⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-）

（二）影响药物水解的因素：

1．影响药物水解的内因

①药物的水解过程对水解的影响 

②药物的化学结构对水解的影响 

a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。

常见离去酸的酸性强弱为：

HX >RCOOH > ArOH > ROH > H₂NCONH₂ > H₂NNH₂> NH₃

常见羧酸衍生物的水解速度为：

酰卤> 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼> 酰胺

b．邻助作用的影响  羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。

举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。

c．电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。

举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快.

d．空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。

举例：如水解速度乙酰水杨酸异＞丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。

2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法

二、药物的氧化反应

药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。

（一）药物的氧化反应的类型：

1．无机药物类型　

①碘化物：碘解磷定、碘化钾

②亚盐：  硫酸亚铁

2．有机药物类型

①酚 

②烯醇

③巯基

④芳胺

⑤杂环

（二）影响药物氧化的因素：

1．影响药物氧化的内因

主要为电性效应的影响

2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法

三、药物的其他变质反应

（一）药物的异构化反应

1．几何异构化反应

举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。

2．光学异构化反应

① 消旋异构化反应

举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15)。

② 差向异构化反应

举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。

（二）药物的脱羧反应

举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。

举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。

（三）聚合反应

举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。

举例：如维生素K₃光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。