第十九章 肝的生物化学

一  教学目的

学习生物转化、胆汁成分与胆汁酸代谢、胆色素代谢，了解肝脏在物质代谢中的作用及与临床疾病的关系。

二  教学要求

（一）掌握生物转化的概念、反应类型、特点及生理意义。

（二）掌握胆汁酸的分类、肠肝循环及生理意义。

（三）掌握胆色素的概念及种类、结合胆红素和未结合胆红素的概念。

（四）熟悉胆汁酸代谢过程及其功能。

（五）熟悉胆红素的生成、转运，在肝中的代谢转变，以及在肠道中的转变和排泄。

（六）熟悉两种胆红素的区别

（七）熟悉肝脏在物质代谢中的作用。

（八）熟悉血清胆红素和黄疸的关系。

（九）了解生物转化的影响因素及反应机理。

（十）了解胆汁的成分、胆色素的肠肝循环。
三  教学内容

(一)   肝在物质代谢中的作用：肝在糖、脂、蛋白质、维生素、激素代谢中的作用。

(二)  肝的生物转化作用：生物转化的概念，生物转化反应的主要类型、生理意义，影响生物

转化作用的因素。

(三)  胆汁与胆汁酸代谢：胆汁的成分，胆汁酸的代谢（胆汁酸的分类、胆汁酸代谢过程、肠

肝循环及生理意义），胆汁酸的功能。

(四)胆色素的代谢与黄疸：胆色素的概念及种类，结合胆红素和未结合胆红素的概念；胆红素的生成和转运、胆红素在肝中的转变、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环、血清胆红素与黄疸。

二、名词解释

1.biotransformation

2.conjugatedbilirubin

3.unconjugatedbilirubin

4.enterohepaticcirculation of bile acid

5.primarybile acid

6.secondarybile acid

7.bilepigment

8.jaundice

9.inactivationof hormone

答案：

1.生物转化作用:机体对内源性或外源性非营养性物质进行代谢转变,使其水溶性增加,极性增强,易于从尿液或胆汁排出体外的过程。

2.结合胆红素:在肝细胞内与葡糖醛酸结合生成的胆红素称为结合胆红素。

3.未结合胆红素:把未经过肝结合转化的,在血液中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素。

4.胆汁酸的肠肝循环:进人肠道内的胆汁酸约95%被重吸收,重吸收的胆汁酸经门静脉重新人肝,在肝细胞内游离胆汁酸被重新转变为结合胆汁酸,随胆汁排人小肠,胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环过程称为胆汁酸的肠肝循环。

5.初级胆汁酸:肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。

6.次级胆汁酸:初级胆汁酸在肠道中受细菌的作用,第7位o羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸,主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。

7.胆色素:是体内铁卟啉化合物代谢的主要产物,包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素。

8.黄疸:胆红素是橙黄色物质,过量的胆红素可扩散进人皮肤、巩膜等造成组织黄染,这一体征称为黄疸。

9.激素的灭活:多种激素在发挥其调节作用后,主要在肝中代谢转化,从而降低或失去其活性,此过程称为激素的灭活。

三、填空题

1.生物转化第一相反应包括       和       ,第二相反应为         。

答案：氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应

2.生物转化结合反应所用的结合物质有      、          、        、        、        和       。

答案：UDPGAPAPS 乙酰CoA GSH  SAM甘氨酸

3.肝的生物转化受      、       、      、       、      和        等的影响。

答案：年龄 性别 营养状况 疾病 遗传  异源物

4.胆汁酸合成的限速酶是        ,其活性受            的负反馈调节。

答案：7α-羟化酶 胆汁酸

5.肝细胞具有    、      、      与      胆红素的能力。

答案：摄取 结合 转化 排泄

6.肝细胞内胆红素的结合蛋白载体蛋白有      蛋白和       蛋白。

答案：Y Z

7.定位于肝细胞膜胆小管域的       是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白质。

答案：多耐药相关蛋白2(MRP2)

8.结合胆汁酸是      和       的24位羧基分别与      或          结合而生成。

答案：胆酸 鹅脱氧胆酸 牛磺酸 甘氨酸

9.胆汁酸的肠肝循环是指大部分胆汁酸       ，        被重新转变成结合胆汁酸,再分泌人胆汁至肠道。

答案：肠道重吸收经门静脉运至肝 游离胆汁酸

10.血红素主要在骨髓的      细胞和         细胞中合成,其合成原料为      和     。

答案：幼红  网织红   琥珀酰CoA  甘氨酸 Fe²⁺

11.合成血红素的关键酶为       ，其辅酶为         。

答案：ALA合酶磷酸吡哆醛

12.游离胆红素在血液中与       结合运输,易于被      所摄取。

答案：清蛋白 肝细胞

13.尿三胆是指        、         和        。

答案：尿胆红素  尿胆索原  尿胆索

四、简答题

1.简述肝生物转化作用的生理意义和特点。

答案：肝生物转化作用的生理意义:1、通过生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化,使其生物学活性降低或丧失(灭活);或使有毒物质的毒性减低或消除,即解毒作用。2、通过生物转化作用可增加非营养物质的水溶性和极性,从而易于从胆汁或尿液排出体外。肝生物转化作用的特点:肝生物转化作用有解毒与致毒双重性的特点,肝的生物转化作用有连续性和反应类型多样性的特点。

2.甲状腺功能亢进症患者血清胆固醇含量有何变化? 为什么?

答案：甲状腺功能亢进症患者血清胆固醇含量较低。甲状腺激素可诱导胆汁酸合成过程中的关键酶胆固醇7α-羟化酶mRNA合成,进而诱导胆固醇7α-羟化酶的合成,促进胆固醇转化生成胆汁酸,因此,甲状腺功能亢进症患者血清胆固醇含量较低。

3.简述胆汁酸肠肝循环的生理意义。

答案：胆汁酸的循环使用,可以补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。胆汁中胆固醇与胆汁酸的含量要保持一定比例,胆固醇才呈溶解状态,易于排出。若胆汁酸盐量不足,则胆固醇易于析出沉淀,形成结石。

4.简述胆汁酸的主要生理功能。

答案：1、促进脂类消化与吸收;2、维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出。

5.简述胆固醇与胆汁酸之间的代谢关系。

答案：1、胆汁酸是在肝细胞内由胆固醇转变生成的:2、胆汁酸的合成受肠道向肝内胆固醇转运量的调节,胆固醇在抑制HMG-CoA还原酶而降低体内胆固醇合成的同时,增加胆固醇7α-羟化酶基因的表达,从面使胆汁酸的合成量亦增多;3、胆固醇的消化,吸收与排泄均受胆汁酸盐的影响。

五、论述题

1.试述游离胆红素与结合胆红素的区别及其对临床诊断的意义。

答案：游离胆红素与结合胆红素的区别为:1、游离胆红素是指未经肝结合转化,在血液中与清蛋白结合运输的胆红素,也称为未结合胆红素或血胆红素,游离胆红索为脂溶性物质,易穿透细隗膜进人细胞,水溶性较小,不能透过肾小球滤过膜随尿液排出。因分子内氢键存在,不能直接与重氮试剂反应,需先加人乙醇或尿素等破坏氢键后才能反应,又称为间接胆红素。 2、结合胆红素是指在肝与葡糖醛酸结合转化的胆红素,也称为肝胆红素。结合胆红素水溶性强,由肝细胞主动转运分泌人胆管,随胆汁进人肠道,不易通过血-脑屏障,可透过肾小球滤过膜随尿液排出。因与葡糖醛酸结合的胆红素分子内不再有氢键,可迅速、直接与重氮试剂发生反应,故又称为直接反应胆红累或直接胆红素。

临床诊断用途如下:

(1)血浆未结合胆红素增高主要见于胆红素的来源过多,如溶血性黄疸;具认见于未结合胆红素处理受阻,如肝细肥性黄疸。

(2)血浆结合胆红素增高主要见于阻塞性黄疸,其次见于肝细胞性黄烜。

(3)血浆未结合胆红索和结合胆红素均轻度升高,见于肝细胞性黄疽

2.试述肝在物质代谢中的作用。

答案：

(1)肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖的相对恒定,以保障全身各组织,尤其是大脑和红细胞的能量供应。

(2)肝在脂类代谢中占据中心地位:肝本脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均具有重要作用。

(3)肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃:肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。肝可合成与分泌多种血浆蛋白,同时又是氨基酸分解和转变的场所。

(4)肝参与多种维生素和辅酶的代谢:肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。

(5)肝参与多种激素的灭活:体内多种激素发挥完调节作用后,主要在肝中代谢转化,失活或活性降低。

3.试述胆红素的生成及代谢转变。

答案：(1)胆红素的生成:胆红素是血红素的代谢产物,血红素在血红素加氧酶的催化下,将血红素铁卟啉环上的α次甲基(-CH=)氧化断裂,释放出CO和Fe²⁺,并将两端的吡咯环羟化,形成线性四吡咯的水溶性胆绿素,释放的铁进人体内铁代谢池,可供机体再利用。胆绿素在细胞质胆绿素还原酶的催化下,从 NADPH 获得两个氢原子还原生成胆红素。

(2)胆红素在血液中的运输:生成的胆红素进入血液,因为胆红素是脂溶性物质,难溶于水,但对血浆清蛋白有极高的亲和力,所以胆红素在血液中主要与清蛋白结合而运输。

(3)胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并分泌入胆小管。1、游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素进人肝细胞后,主要与细胞质中两种配体蛋白Y蛋白和Z蛋白相结合,被携带至肝细胞滑面内质网;2、胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素;3、肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,随胆汁排入小肠。

(4)经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进人肠道,在回肠下段和结肠的肠菌作用下,大部分脱去葡糖醛酸基,并被逐步还原生成d-尿胆素原和中胆素原。后者又可进一步还原生成粪胆素原,这些物质统称为胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外,在肠道下段,这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应胆素。胆素呈黄褐色,成为粪便的主要颜色。少量胆素原可被肠黏膜重吸收,进入胆素原的肠肝循环。

胆色素代谢与阻塞性黄疸

患者，男性，69岁，因“腹痛、腹胀5个月，皮肤、巩膜黄染1个月”入院，小便黄如浓茶，大便呈陶土色。查体：全身皮肤、巩膜重度黄染。B超检查提示：肝胆大小正常，肝内胆管、胆总管、主胰管扩张，胰头后方实性包块，考虑壶腹周围占位病变。实验室检验：血清总胆红素406.0 μmol／L，结合胆红素397.4 μmol／L，未结合胆红素8.6 μmol／L，尿胆红素+++，粪胆原、尿胆原阴性。初步诊断为阻塞性黄疸，胰腺癌？

问题讨论：  

（1）哪些原因可以导致阻塞性黄疸？还需要做哪些辅助检查帮助确诊阻塞的原因？

（2）阻塞性黄疸导致全身皮肤、巩膜出现黄染的原因是什么?

（3）为什么血清总胆红素和结合胆红素明显增高而未结合胆红素没有增高？

（4）为什么小便黄如浓茶，大便呈陶土色，而尿胆红素+++，粪胆原、尿胆原阴性？

案例分析：  

（1）肝内胆管经多级汇合成左、右肝管，左、右肝管在肝门处汇合成肝总管，长约3～125px，直径约为0.4～15px。肝总管与胆囊管汇合成胆总管，长约7～225px，直径约为0.6～20px。胆总管与胰管汇合成膨大的壶腹（Vater壶腹），共同开口于十二指肠乳头，口径约22.5px，此汇合处有括约肌围绕（称Oddi括约肌）可控制胆汁、胰液的排出。胆总管结石、胆总管炎症、胆总管息肉、胆总管肿瘤、胰腺肿瘤、胰腺炎症、肝肿瘤、先天性胆管闭锁等原因均可以引起胆总管阻塞、阻塞性黄疸。B超、CT及磁共振（MRI）等影像学诊断方法有助于诊断。本病例B超检查显示肝内胆管、胆总管、主胰管扩张，胰头后方实性包块，因此考虑是壶腹周围占位病变导致阻塞性黄疸，胰腺癌可能性大，可进一步进行CT及磁共振检查确诊。

（2）胆红素是金黄色物质，血清中含量过高，大量的胆红素扩散入组织，造成组织黄染，称为黄疸。由于巩膜或皮肤含有大量弹性蛋白，与胆红素有较强亲和力，故容易出现组织黄染。黄疸的程度与血清胆红素的浓度密切有关。血清中胆红素浓度超过34.2μmol／L时，皮肤、巩膜、黏膜等组织明显黄染，称之为显性黄疸。有时血清中胆红素浓度虽超过正常，但不超过34.2μmol／L时，肉眼观察不到巩膜或皮肤黄染，这称为隐性黄疸。本病例全身皮肤、巩膜出现重度黄染，血清总胆红素、结合胆红素浓度远远超过34.2μmol／L，故可以考虑是由于壶腹周围占位病变导致的显性黄疸。  

（3）由于胆总管阻塞还没有影响肝细胞的功能，未结合胆红素可以在肝细胞内进行生物转化生成结合胆红素（直接胆红素），再排入胆汁中。因此，胆总管阻塞后，胆汁的排泄障碍，造成胆汁中的结合胆红素反流入血液中，从而导致血清总胆红素和结合胆红素明显增高而未结合胆红素不增高。  

（4）由于胆总管阻塞，胆汁不能被排泄入肠道，肠道中缺乏胆红素，不能生成粪胆素原和粪胆素，也没有胆素原被吸收回肝脏和血液。故粪便呈陶土色，粪胆素原和尿胆素原均阴性。结合胆红素水溶性大，血液中的结合胆红素浓度增高后，结合胆红素也可以从尿排出，故尿液呈深黄色。

教学建议：熟悉三种黄疸类型的血、尿、粪改变。

     全国爱肝日标志以圆形“日”字为主型，以红黄蓝三色为基本色，红色代表太阳，黄色寓意陆地，兰色为大海。日字中间的NPLD为英文Nation Protect Liver Day的缩写。该标志综合寓意是“天天爱肝，人人健康”。