恶性肿瘤常称癌症(cancer)，是严重威胁人类健康的常见多发的慢性病。目前治疗恶性肿瘤的 三大主要方法包括药物治疗、外科手术和放射治疗。应用抗肿瘤药(antineoplastic drugs)或抗癌药 (anticancer drugs)在肿瘤的综合治疗中占有极为重要的地位，虽然传统细胞毒抗肿瘤药在目前的肿瘤 化学治疗(chemotherapy,4E疗)中仍起主导作用，而以分子靶向药物(molecularly targeted drugs)为代表 的新型抗肿瘤药物治疗手段已取得突破性进展,其重要性不断上升。

传统肿瘤化疗存在的两大主要障碍包括毒性反应和耐药性的产生。细胞毒类抗肿瘤药由于对肿瘤细胞缺 乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，毒性反应成为肿瘤化 疗时药物用量受限的关键因素;化疗过程中肿瘤细胞容易对药物产生耐药性是肿瘤化疗失败的重要原因，亦是 肿瘤化疗急需解决的难题。

近二十余年来，随着肿瘤分子生物学和精准医学的发展，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子 靶点的多环节作用的方向发展。分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与恶性肿瘤相关的特异性分 子作为靶点，使用单克隆抗体、小分子化合物等特异性的干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制 肿瘤的发展，同时弥补了化疗药物毒性反应大的缺点，具有高选择性和高治疗指数的特点，临床应用优势 明显。

肿瘤免疫治疗药物近年来得到很大进展，主要是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和 对效应细胞杀伤的敏感性，应用免疫细胞和效应分子激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统 高效杀伤肿瘤细胞。一种是针对免疫检查点的抗体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 , CTLA-4 )、程序性细胞死亡蛋白 1( programmed death-1, PD-1 )及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)等，通过激活患者自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞;另一种是表达嵌 合抗原受体的自体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell therapy,CAR-T)，是运用患者自体T细胞的个性 化治疗方法。

第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础

一、抗肿瘤药的分类

目前临床应用的抗肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一，其中较为合理的是分 为细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药两大类。细胞毒类抗肿瘤药即传统化疗药物，主要通过影响肿瘤 细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖和(或)诱导肿瘤细胞凋亡(apoptosis)的药 物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。非细胞毒类抗肿瘤药是一类发展迅速的具有新作用机制的药物， 该类药主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点，如调节体内激素平衡药物、分子靶向药物和 肿瘤免疫治疗药物等。

二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制

(一) 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制

几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞 分化有关的基因被关闭或抑制,从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物 学角度来讲,抑制肿瘤细胞增殖和(或)诱导肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤干细胞

肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G。期）和无增殖能力细胞群。肿瘤增殖细胞群与全部 肿瘤细胞群之比称为生长比率（growth fraction,GF）_O肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的 时间称为细胞周期，此间历经4个时相:DNA合成前期（&期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期 （G?期）和有丝分裂期（M期）。抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控，对不同周 期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒性作用并延缓细胞周期的时相过渡。依据药物对各周期或时相肿瘤 细胞的敏感性不同，大致将药物分为两大类:

1. 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 能杀灭处于增殖周期 各时相的细胞甚至包括G°期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物 （烷化剂、抗肿瘤抗生素及钳类配合物等）。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死 肿瘤细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，在机体能耐受的药物毒性限度内，作用随剂量的增加而成倍 增强。

2. 细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 仅对增殖周期的某 些时相敏感而对Go期细胞不敏感的药物，如作用于S期细胞的抗代谢药物和作用于M期细胞的长春 碱类药物。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，其杀伤作用呈时间依赖性，需要一定时间才能发挥 作用,达到一定剂量后即使剂量再增加其作用不再增强（图48-1） 

图484细胞增殖周期和药物作用示意图

（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制

随着在分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖与凋亡调控机制认识的深入，研究者开始寻找 以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点的药物，这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒类 抗肿瘤药。如改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪 氨酸激酶抑制药、法尼基转移酶抑制药、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK） 信号转导通路抑制药和细胞周期调控剂；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体; 破坏或抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的新生血管生成抑制药;减少癌细胞脱落、 黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制药;促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化 诱导剂;通过重新启动并维持肿瘤■免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与杀伤肿 瘤的免疫治疗药物。

(三) 耐药性产生的机制

肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因。有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物具 有天然耐药性(natural resistance), BP对药物开始就不敏感现象，如处于非增殖的G°期肿瘤细胞一般 对多数抗肿瘤药不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象， 称之为获得性耐药性(acquired resistance) _o其中表现最突出、最常见的耐药性是多药耐药性 (multidrug resistance,MDR)或称多向耐药性(pleiotropic drug resistance)，即肿瘤细胞在接触一种抗肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。多药耐药性的共同特点 是:一般为亲脂性的药物,分子量为300 ~ 900kDa ；药物进入细胞是通过被动扩散的方式;药物在耐药 细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足以产生细胞毒作用;耐药细胞膜上多出现一 种称为P-糖蛋(P-glycoprotein, P-gp)的跨膜蛋白。

耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。耐药 性的遗传学基础业已证明,肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株 的出现。因此,分裂次数愈多(亦即肿瘤愈大)，耐药瘤株出现的机会愈大。肿瘤干细胞学说认为肿 瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因，耐药性是肿瘤干细胞的特性之一。

多药耐药性的形成机制比较复杂,概括起来有以下几点:①药物的转运或摄取障碍;②药物的活 化障碍;③靶酶质和量的改变;④药物入胞后产生新的代谢途径;⑤分解酶的增加;⑥修复机制增加； ⑦由于特殊的膜糖蛋白的增加，使细胞排出的药物增多;⑧DNA链间或链内的交联减少。目前研究 最多的是多药耐药基因(mdr-1)以及由此基因编码的P-糖蛋白，P■糖蛋白起到依赖于ATP介导药物 外排泵(drug efflux pump)的作用，降低细胞内药物浓度。抑制P-糖蛋白等药物外排泵所致多药耐药 性，可以提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,具有这类作用的化合物有维拉帕米(verapamil)和环 抱素(cyclosporine)等。此外，多药抗性相关蛋白(multidrug resistance associated protein)、乳腺癌耐药 蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)解毒酶系统以及 DNA 拓扑异 构酶含量或性质的改变亦起重要作用。由于细胞信号各转导通路普遍存在复杂的交互作用 (crosstalk)和代偿机制，肿瘤细胞对分子靶向药物所产生的耐药性也是目前肿瘤治疗面临的重要 难题。

第二节细胞毒类抗肿瘤药

根据抗肿瘤作用的生化机制，此类药物包括影响核酸生物合成的药物、影响DNA结构与功能的 药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，以及抑制蛋白质合成与功能的药物。

一、影响核酸生物合成的药物

影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药，它们的化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嗦 吟、嚥呢等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于 S期细胞，属细胞周期特异性药物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一 步分为:①二氢叶酸还原酶抑制药，如甲氨蝶吟等;②胸昔酸合成酶抑制药，如氟尿噺嚏等;③嚎吟 核昔酸互变抑制药，如筑喋吟等;④核昔酸还原酶抑制药,如羟基脈等;⑤DNA多聚酶抑制药，如阿 糖胞昔等。

1. 二氢叶酸还原酶抑制药

甲氨蝶吟

甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)的化学结构与叶酸相似,对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制 作用,它与该酶的结合力比叶酸大1。6倍,呈竞争性抑制作用。药物与酶结合后，使二氢叶酸不能变輝血

成四氢叶酸,从而使5,10-甲酰四氢叶酸产生不足，使脱氧胸昔酸合成受阻,DNA合成障碍。甲氨蝶 吟也可阻止凜吟核昔酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。

临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防 和缓解症状。不良反应包括消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血;骨髓抑制最为突出，可致白细胞、 血小板减少,严重者可有全血细胞减少;长期大量用药可致肝、肾损害;妊娠早期应用可致畸胎、死胎。 为减轻甲氨蝶吟的骨髓毒性，可在应用大剂量甲氨蝶吟一定时间后肌注亚叶酸钙作为救援剂，以保护 骨髓正常细胞。

2. 胸昔酸合成酶抑制药

氟尿。密聴

氟尿fluorouracil,5-FU）是尿位上的氢被氟取代的衍生物。氟尿嚅啜在细胞内转变为 5 .氟尿嚅暄脱氧核昔酸，而抑制脱氧胸昔酸合成酶，阻止脱氧尿昔酸甲基化转变为脱氧胸昔酸，从而 影响DNA的合成。此外，氟尿嗟嚏在体内可转化为5■氟尿嚅嚏核昔，以伪代谢产物形式掺入RNA中 干扰蛋白质的合成,故对其他各期细胞也有作用。

氟尿嚅噬口服吸收不规则,需静脉给药。吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高，主要 在肝代谢灭活，变为C0₂和尿素,分别由呼气和尿排出，蜘为1。~20分钟。对消化系统癌（食管癌、胃 癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有 效。对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药，可引起脱发、皮肤色素沉着,偶见肝、肾损害。

3. 噤吟核苜酸互变抑制药

筑票吟

統票吟（mercaptopurine,6-MP）是腺凜吟6位上的氨基（一NH?）被疏基（一SH）取代的衍生物。在 体内先经过酶的催化变成硫代肌昔酸后,阻止肌昔酸转变为腺昔酸及鸟昔酸，干扰噤吟代谢,阻碍核 酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G期有延缓作用。肿瘤细胞对疏噤吟可产生耐药性，因耐药细 胞中蔬噤吟不易转变成硫代肌昔酸或产生后迅速降解。統噤吟起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血 病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。常见骨髓抑制和消化道黏膜损害，少数患者可 出现黄疸和肝功能损害。

4. 核昔酸还原酶抑制药

羟基脈

羟基® （hydroxycarbamide, HU ）能抑制核昔酸还原酶，阻止胞昔酸转变为脱氧胞昔酸，从而抑制 DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。对治疗慢性粒细胞白血病有显著疗效,对黑色素瘤有 暂时缓解作用。可使肿瘤细胞集中于G期，故可用作同步化药物,增加化疗或放疗的敏感性。主要 毒性为骨髓抑制，并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎,故孕妇忌用。

5. DNA多聚酶抑制药

阿糖胞昔

阿糖胞cytarabine, Ara-C）在体内经脱氧胞昔激酶催化成二或三磷酸胞昔，进而抑制DNA多聚 酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。与常用抗肿瘤药无交叉耐药 性。临床上用于治疗成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病。有严重的骨髓抑制和胃肠道反应， 静脉注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响。

二、影响DNA结构与功能的药物

药物分别通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA结构和功能。包括:①DNA交联

剂,如氮芥、环磷酰胺和嚨替派等烷化剂;②破坏DNA的钳类配合物，如顺钳、卡钳;③破坏DNA的抗 生素，如丝裂霉素和博来霉素;④拓扑异构酶(topoisomerase)抑制药，如喜树碱类和鬼臼毒素衍生物。

1. 烷化剂 烷化剂(alkylating agents)是一类高度活泼的化合物。它们具有一个或两个烷基，分别 称为单功能或双功能烷化剂，所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，常可 形成交叉联结或引起脱噤吟，使DNA链断裂，在下一次复制时,又可使碱基配对错码，造成DNA结构和 功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。目前常用的烷化剂有以下几种:氮芥 类如氮芥、环磷酰胺等，乙烯亚胺类如嚏替派,亚硝脈类如卡莫司汀，甲烷磺酸酯类如白消安。

氮 芥

氮芥(chlormethine,nitrogen mustard,HN₂)是最早用于恶性肿瘤治疗的药物,为双氯乙胺烷化剂的 代表，属双功能基团烷化剂。目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。由于氮芥具有高效、速效 的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤患者。常见的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、 脱发、耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疸、月经失调及男性不育等。

环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)为氮芥与磷酸胺基结合而成的化合物。环磷酰胺体外无活性， 进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺,在肿瘤细胞内分解出磷酰胺 氮芥而发挥作用。环磷酰胺抗瘤谱广,为目前广泛应用的烷化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性 骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。常 见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎,可能与大量代 谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用美司钠可预防发生。

嚏替派

嚷替派(thiotepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA)是乙烯亚胺类烷化剂的代表,抗恶性肿瘤机 制类似氮芥，抗瘤谱较广，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反应 为骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。局部刺激性小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内注射和 腔内给药。

白消安

白消安(busulfan,马利兰)属甲烷磺酸酯类,在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒 细胞生成,可能与药物对粒细胞膜通透性较强有关。对慢性粒细胞白血病疗效显著，对慢性粒细胞白 血病急性病变无效。口服吸收良好，组织分布迅速，知2为2 ~3小时，绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排 出。主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。久用可致闭经或睾丸萎缩。

卡莫司汀

卡莫司汀(carmustine,氯乙亚硝脈，卡氮芥)为亚硝脈类烷化剂。除了烷化DNA夕卜，对蛋白质和 RNA也有烷化作用。卡莫司汀具有高度脂溶性,并能透过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑 瘤,对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等。

2. 破坏DNA的钳类配合物

顺 钳

顺钳(cisplatin,platinol,DDP,顺氯胺钳)为二价铝同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合 物。进入体内后，先将所含氯解离,然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和

功能。属细胞周期非特异性药物。具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点。对非精原细胞性睾 丸瘤最有效,对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。主要不 良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。

卡 钳

卡伯(carboplatin ,paraplatin ,CBP,碳钳)为第二代钳类配合物，作用机制类似顺钳，但抗恶性肿瘤 活性较强，毒性较低。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。主要不良反应 为骨髓抑制。

3. 破坏DNA的抗生素类

丝裂霉素

丝裂霉素(mitomycin C,MMC,自力霉素)其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化 作用。能与DNA的双链交叉联结,可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。属细胞周期非特 异性药物。抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应主要 为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。注射局部 刺激性大。

博来霉素

博来霉素(bleomycin,BLM)为含多种糖肽的复合抗生素，主要成分为A2_O平阳霉素(pingyangmy. cin,PYM,争光霉素)则为单一组分A5。博来霉素能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而 使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药物，但对G₂期细胞 的作用较强。主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。也可用于淋巴瘤的联 合治疗。不良反应有发热、脱发等。肺毒性最为严重，可引起间质性肺炎或肺纤维化,可能与肺内皮 细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关。

4. 拓扑异构酶抑制药

喜树碱类

喜树碱(camptothecin, CPT)是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟喜树碱(hydroxy- camptothecine,HCPT)为喜树碱羟基衍生物。拓扑替康(topotecan,TPT)和伊立替康(irinotecan, CPT- 11)为新型喜树碱的人工合成衍生物。

由于近年发现喜树碱类主要作用靶点为DNA拓扑异构酶I (DNA-topoisomerase I ,TOPO- I )而 受到广泛重视。真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶DNA拓扑异构酶I和DNA拓扑异构酶口 (TOPO-H)调节，这两类酶在DNA复制、转录及修复中，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离 浓缩中发挥重要作用。喜树碱类能特异性抑制TOPO-1活性，从而干扰DNA结构和功能。属细胞周 期非特异性药物，对S期作用强于G和G。期。喜树碱类对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及 慢性粒细胞白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。喜树碱不良反应较大, 主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。羟喜树碱毒性反应则较小。

鬼臼毒素衍生物

依托泊昔(etoposide,VP16傀臼乙叉昔，足草乙昔)和替尼泊#(teniposide,鬼臼嚷吩昔,特尼泊 昔,VM.26)为植物西藏鬼臼(Podop碗血th enwdi Wall)的有效成分鬼臼毒素(podophyllotoxin)的半合成 衍生物。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合,抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但依托泊昔和替尼 泊昔则不同，主要抑制DNA拓扑异构酶D的活性，从而干扰DNA结构和功能。属细胞周期非特异性 

药物，主要作用于S期和G?期细胞。临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤,有良好效果。也用于恶性淋巴 瘤治疗。替尼泊昔对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。

三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。如多柔比 星等蔥环类抗生素和放线菌素D。

放线菌素D

放线菌素D(dactinomycin,DACT,更生霉素)为多肽类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入到DNA双螺旋中 相邻的鸟噤吟和胞嚅呢(G—C)碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特 别是mRNA的合成。属细胞周期非特异性药物，但对G】期作用较强，且可阻止&期向S期的转变。抗 瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞 瘤疗效较好。与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。消化道反应常见,如恶心、呕吐、口腔炎 等。骨髓抑制先出现血小板减少，后出现全血细胞减少。少数患者可出现脱发、皮炎和畸胎等。

多柔比星

多柔比星(doxorubicin,adriamycin,ADM,阿霉素)为蔥环类抗生素,能嵌入DNA碱基对之间，并紧 密结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成，也能阻止DNA复制。属细胞周期非特异性药 物,S期细胞对它更为敏感。多柔比星抗瘤谱广，疗效高,主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴 细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。最 严重的毒性反应为可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿，心脏毒性的发生可能与多柔比星生成自 由基有关，右丙亚胺(dexrazoxane)作为化学保护剂可预防心脏毒性的发生。此外,还有骨髓抑制、消 化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。

柔红霉素

柔红霉素(daunorubicin, daunomycin,rubidomycin, DRN,柔毛霉素，红比霉素，正定霉素)为蔥环类 抗生素，抗恶性肿瘤作用和机制与多柔比星相同，主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血 病或粒细胞白血病,但缓解期短。主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性等。

四、抑制蛋白质合成与功能的药物

药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功 能。包括:①微管蛋白活性抑制药,如长春碱类和紫杉醇类等;②干扰核糖体功能的药物，如三尖杉生 物碱类;③影响氨基酸供应的药物，如L.门冬酰胺酶。

1. 微管蛋白活性抑制药

长春碱类

长春碱(vinblastine, VLB,长春花碱)及长春新碱(vincristine, VCR)为夹竹桃科植物长春花(Vinca rosea L.)所含的生物碱。长春地辛(vindesine, VDS)和长春瑞滨(vinorelbine,NVB)均为长春碱的半合 成衍生物。

长春碱类作用机制为与微管蛋白结合,抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停 止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱的作用较长春新碱强。属细胞周期特异性药物，主要作用 于M期细胞。此外这类药还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对&期细胞也有作用。长春碱主要 用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效 快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。长春地辛主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤 和白血病等。长春瑞滨主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。长春碱类毒性反应主要包括骨 髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。长春新碱对外周神经系统毒性较大。

紫杉醇类

紫杉醇(paclitaxel,taxol)是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。多西他赛(do. cetaxel,taxotere)是由植物Taxus baccata针叶中提取巴卡丁(baccatin)并经半合成改造而成。其基本 结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较高。

由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是近年受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药° 紫杉醇类能促进微管聚合,同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能,细胞有丝分裂停止。 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效,对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有 一定疗效。紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反 应可能与赋形剂聚氧乙基菌麻油有关。多西他赛不良反应相对较少。

2. 干扰核糖体功能的药物

三尖杉生物碱类

三尖杉酯碱(harringtonine)和高三尖杉酯碱(homoharringtonine)是从三尖杉属植物的枝、叶和树 皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核糖体分解,释出新生肽链，但对mRNA或 tRNA与核糖体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。对急性粒细胞 白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反 应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性等。

3. 影响氨基酸供应的药物

L •门冬酰胺酶

L■门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自己合成，需从细胞外摄取。L.门冬酰胺酶(L・ asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制。而正常细胞能 合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有消化道反应等，偶见 过敏反应，应作皮试。

第三节非细胞毒类抗肿瘤药

一、调节体内激素平衡药物

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤与相应的激素失调有关。因 此，应用某些激素或其拮抗药来改变激素平衡失调状态，以抑制激素依赖性肿瘤的生长。严格来讲， 该类药物不属于化疗药物，应为内分泌治疗药物,虽然没有细胞毒类抗肿瘤药的骨髓抑制等毒性反 应，但因激素作用广泛，使用不当也会造成其他不良反应。

雌激素类

常用于恶性肿瘤治疗的雌激素是己烯雌酚(diethylstilbestrol),可通过抑制下丘脑及脑垂体，减少 脑垂体促间质细胞刺激素(interstitial cell stimulating hormone,ICSH)的分泌，从而使来源于睾丸间质细 S胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少,也可直接对抗雄激素促进前列腺癌组织生长发育的作用，故对前

列腺癌有效。雌激素类还用于治疗绝经期乳腺癌，机制未明。

雄激素类

常用于恶性肿瘤治疗的有甲基睾丸酮(methyltestosterone)、丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟 甲睾酮(fluoxymesterone),可抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少,并可对抗雌激 素作用，雄激素对晚期乳腺癌,尤其是骨转移者疗效较佳。

甲羟孕酮酯

甲羟孕酮酯(medroxyprogesterone acetate,MPA,乙酸羟甲孕酮、甲孕酮、安宫黄体酮)为合成的黄 体酮衍生物,作用类似天然黄体酮，主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并可增强患者的食欲、改善一 般状况。

糖皮质激素类

常用于恶性肿瘤治疗的是泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)等。糖皮质激素能作用 于淋巴组织,诱导淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，作用快,但不持 久，易产生耐药性;对慢性淋巴细胞白血病，除减低淋巴细胞数目外，还可降低血液系统并发症(自身 免疫性溶血性贫血和血小板减少症)的发生率或使其减轻。常与其他抗肿瘤药合用，治疗霍奇金病及 非霍奇金淋巴瘤。对其他恶性肿瘤无效，而且可能因抑制机体免疫功能而助长恶性肿瘤的扩展。仅 在恶性肿瘤引起发热不退、毒血症状明显时，可少量短期应用以改善症状等。

他莫昔芬

他莫昔芬(tamoxifen,TAM,H苯氧胺)为合成的抗雌激素类药物,是雌激素受体的部分激动药，具 有雌激素样作用,但强度仅为雌二醇的1/2;也有一定抗雌激素的作用,从而抑制雌激素依赖性肿瘤 细胞生长。主要用于乳腺癌，雌激素受体阳性患者疗效较好。

戈舍瑞林

戈舍瑞林(goserelin)是促黄体生成素释放激素的一种类似物，长期使用戈舍瑞林抑制脑垂体促 黄体生成素的合成,从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平的下降。主要用于:①前列腺癌： 适用于可用激素治疗的前列腺癌;②乳腺癌:适用于可用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女的乳腺 癌;③子宫内膜异位症:缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。

亮丙瑞林

亮丙瑞林(leuprorelin)为促黄体生成释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LH・RH)的高 活性衍生物，在首次给药后能立即产生一过性的垂体■性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体 生成和释放促性腺激素。还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的 生成(慢性作用)。主要用于闭经前且雌激素受体阳性的乳腺癌和前列腺癌。

氟他胺

氟他胺(flutamide,氟硝丁酰胺)是一种口服的非陪体类雄激素拮抗剂。氟他胺及其代谢产物2- 羟基氟他胺可与雄激素竞争雄激素受体，并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合， 抑制雄激素依赖性的前列腺癌细胞生长。同时氟他胺还能抑制睾丸微粒体17a■羟化酶和17,20.裂合 酶的活性,因而能抑制雄性激素的生物合成。主要用于治疗前列腺癌。

托瑞米芬

托瑞米芬(toremifene )是选择性雌激素受体调节药(selective estrogen receptor modulator,

SERM)，在乳腺癌细胞质内与雌激素竞争性结合雌激素受体,阻止雌激素诱导的肿瘤细胞DNA合 成及细胞增殖，抑制雌激素受体阳性的乳腺癌生长。主要用于治疗绝经妇女雌激素受体阳性转移 性乳腺癌。

来曲哩

来曲^(letrozole)为选择性非笛体类芳香化酶抑制药。通过竞争性与细胞色素P45。酶亚单位的血 红素结合，从而抑制芳香化酶，减少雌激素的生物合成。主要用于绝经后雌激素或孕激素受体阳性, 或受体状况不明的晚期乳腺癌。

阿那曲哩

阿那曲®(anastrozole)为高效、高选择性非當体类芳香化酶抑制药。主要用于绝经后受体阳性的 晚期乳腺癌。雌激素受体阴性，但他莫昔芬治疗有效的患者也可考虑使用。此外，还可用于绝经后乳 腺癌的辅助治疗。

氨鲁米特

氨鲁米特(aminoglutethimide, AG,氨基导眠能,氨格鲁米特，氨苯哌酮)为镇静催眠药格鲁米特的 衍生物，能特异性抑制使雄激素转化为雌激素的芳香化酶活性。绝经期妇女的雌激素主要来源是雄 激素，氨鲁米特可以完全抑制雌激素的生成。本品还能诱导肝脏混合功能氧化酶系活性，促进雌激素 的体内代谢。用于绝经后晚期乳腺癌。

二、分子靶向药物

分子靶向药物主要针对恶性肿瘤病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗干预，一些分子靶向药 物在相应的肿瘤治疗中已经表现出较佳疗效。尽管分子靶向药物对其所针对的某些肿瘤有较为突出 的疗效，并且耐受性较好、毒性反应较轻，但一般认为在相当长的时间内还不能完全取代传统的细胞 毒类抗肿瘤药。这些药物作用机制和不良反应类型与细胞毒类药物有所不同，与常规化疗、放疗合用 可产生更好的疗效。此外,肿瘤细胞的药物靶标分子在治疗前、后的表达和突变状况往往决定分子靶 向药物的疗效和疾病预后，对该类药物更强调个体化治疗。

分子靶向药物目前尚无统一的分类方法，按化学结构可分为单克隆抗体类和小分子化合物类。

(-)单克隆抗体类

1.作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体

利妥昔单抗

利妥昔单抗(rituximab,rituxan)是针对B细胞分化抗原(CD20)的人鼠嵌合型单克隆抗体。CD20 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，但在造血干细胞、正常血细胞或其他正常组织中不存在。利 妥昔单抗可与CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡。临床 用于治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL) _o主要不良反应为发热、畏寒和寒战等与输 液相关的不良反应。

阿仑珠单抗

阿仑珠单抗(alemtuzumab)是一种靶向CD52抗原的人源化、非结合型抗体，与带CD52的靶细胞 结合后，通过宿主效应子的补体依赖性细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等机制导致细胞死 亡。临床用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphatic leukemia,CLL) ₀主要不良反应有寒战、发 廿 热、恶心、呕吐、感染、失眠等。

第四十八章抗恶性肿瘤药 453

替伊莫单抗

替伊莫单抗(ibritumomab)为携带放射性同位素，°Y(切)的鼠源性抗CD20单克隆抗体。该药 结合单克隆抗体的靶向性和放射性同位素的放射治疗作用，通过单克隆抗体对肿瘤细胞的靶向作 用将同位素9°Y富集在肿瘤部位，通过放射源周围5mm范围内的。射线杀灭肿瘤细胞。用于复发 或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。主要不良反应有血细胞减少、疲乏、恶心、腹痛、咳嗽、腹 泻等。

托西莫单抗

托西莫单抗(tositumomab)是"I］标记的抗CD20鼠单克隆抗体，通过抗体将放射性⑶I靶向肿瘤 细胞,通过⑶I的放射性杀伤癌细胞。用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。主要不良反应有血细胞减少、感 染、出血、发热、寒战、出汗、恶心、低血压、呼吸短促和呼吸困难等。

2. 作用于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的单克隆抗体

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(trastuzumab)为重组人单克隆抗体，选择性地结合表皮生长因子受体HER-2(ErbB- 2)的细胞外区域，阻断HER-2介导的PI3K和MAPK信号通路，抑制HER-2过度表达的肿瘤细胞增 殖。临床单用或者与紫杉类联合治疗HER-2高表达的转移性乳腺癌。主要不良反应为头痛、腹泻、 恶心和寒战等。

西妥昔单抗、帕尼单抗和尼妥珠单抗

西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab )针对表皮生长因子受体HER-1 ( ErbBl, EGFR)的细胞外区域，前者属于人/鼠嵌合型IgGl单克隆抗体，后者则是完全人源化的IgG2单克隆 抗体。拮抗EGFR信号转导通路后，抑制由该受体介导的肿瘤增殖。主要用于治疗转移性结直肠癌， 西妥昔单抗亦可用于治疗头颈部肿瘤。

此类药物还包括尼妥珠单抗(nimotuzumab)，该药是我国研发的人源化单抗，用于HER-1阳性表 达的ID/1V期鼻咽癌治疗。

3. 作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗(bevacizumab)为重组人源化单克隆抗体，可选择性地与人血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)结合,阻碍VEGF与其位于肿瘤血管内皮细胞上的受体(KDR 和Flt-1)结合，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。临床用于转移性结直肠癌、晚期非小细胞肺 癌、转移性肾癌和恶性胶质瘤的治疗。不良反应主要为高血压、心肌梗死、脑梗死、蛋白尿、胃肠穿孔 以及阻碍伤口愈合等。

(二) 小分子化合物类

1. 单靶点的抗肿瘤小分子化合物

伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼

伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)和尼罗替尼(nilotinib)为蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL抑 制药。慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)患者存在BCR-ABL融合基因,其蛋白 产物为持续激活的BCR-ABL酪氨酸激酶,引起细胞异常增殖。该类药物与ABL酪氨酸激酶ATP位 点结合，抑制激酶活性，阻止BCR-ABL阳性细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，伊马替尼对c-Kit受体酪

氨酸激酶的抑制作用亦用于临床治疗胃肠道间质瘤。轻、中度不良反应多见，如消化道症状、液体潴 留、肌肉骨骼疼痛及头痛乏力等;较为严重的不良反应主要为血液系统毒性和肝损伤。

吉非替尼和厄洛替尼

吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为ErbBl/EGFR酪氨酸激酶抑制药，可与受体细胞内 激酶结构域结合,竞争酶的底物ATP,阻断EGFR的激酶活性及其下游信号通路。主要治疗晚期或转 移的非小细胞肺癌。腹泻、恶心、呕吐等消化道症状以及丘疹、瘙痒等皮肤症状为其主要不良反应。

埃克替尼

埃克替尼(icotinib)为EGFR酪氨酸激酶抑制剂,适应证和不良反应与吉非替尼和厄洛替尼类似。 我国具有完全自主知识产权。

奥希替尼

奥希替尼(osimertinib,AZD-9291)是高效选择性的EGFR抑制药，适用于既往经吉非替尼和厄洛 替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制药治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFR T79OM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

坦罗莫司和依维莫司

坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)为丝/苏氨酸蛋白激酶mTOR的抑制药，阻断 PI3K-Akt-mTOR信号通路和其他由mTOR介导的信号转导过程，抑制细胞周期进程和新生血管形成， 促进细胞凋亡。临床用于晚期肾细胞癌的治疗。

硼替佐米

硼替佐米(bortezomib)是一种二肽硼酸盐，属可逆性蛋白酶体抑制药，可选择性地与蛋白酶活性 位点的苏氨酸结合,抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。26S蛋白酶体是一 种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作 用,以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏 会导致细胞死亡。硼替佐米临床用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。乏力、腹泻、恶心、呕吐、 发热、血小板减少等为其主要不良反应。

2. 多靶点抗肿瘤的小分子化合物

索拉非尼

索拉非尼(sorafenib)为血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR) 1、2、3阻断药，亦可抑制血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor ,PDGFR)、Raf、 FLT3和c-KIT介导的信号转导。一方面通过阻断Raf-MEK-ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长; 另一方面,又可通过阻断VEGFR和PDGFR途径，抑制肿瘤血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。 临床用于治疗肝癌和肾癌。不良反应有疲乏、体重减轻、皮疹、脱发、腹泻、恶心、腹痛等。

舒尼替尼

第四十八章抗恶性肿瘤药455

克哩替尼

克哩替尼(crizotinib)为ATP竞争性抑制药，可以抑制人肝细胞生长因子受体(c-MET)、间变性淋 巴瘤激酶(ALK)和R0S1等多个蛋白激酶靶点，用于治疗ALK阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺 癌。不良反应主要有肝功能异常、视觉异常(闪光、视物模糊、重影)、神经麻痹、头晕、疲倦、水肿、肠 胃不适(恶心、呕吐、腹泻、便秘、食管咽喉不适)、味觉减退、皮疹等。

阿昔替尼

阿昔替尼(axitinib)是多靶点酪氨酸激酶抑制药，抑制c-KIT.PDGFRp和VEGFR多个酪氨酸激 酶,用于治疗既往接受过一种酪氨酸激酶抑制药或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者。 不良反应主要有高血压、血栓栓塞、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和痿管形成、甲状腺功能不全、可逆性后 部脑白质病综合征、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育等。

帕哩帕尼

帕哩帕尼(pazopanib)为VEGFR.1、2、3、PDGFR和c-KIT激酶抑制药,具有抑制肿瘤血管生成的活 性。临床用于治疗晚期肾癌和既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。不良反应有腹泻、高血压、毛发 颜色变化(脱色素)、恶心、厌食和呕吐等。

凡德他尼

凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺喳哩琳化合物，为口服的小分子多靶点,可选择性抑制 EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼适用于治疗不能切除、局部晚期 或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。不良反应有腹泻、皮疹、座疮、恶心、高血压、头痛、上呼吸道 感染等。

拉帕替尼

拉帕替尼(lapatinib)是小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制药，在治疗剂量可同时阻断ErbBl/EGFR 和ErbB2/HER2的酪氨酸激酶活性，通过阻断EGFR和HER2的同质和异质二聚体下调信号,抑制肿 瘤增殖和转移。临床用于晚期和转移性乳腺肿瘤治疗。不良反应有胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口 腔炎和消化不良等,还有皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。

(三) 其他

重组人血管内皮抑制素

重组人血管内皮抑制素为我国研发的内源性肿瘤血管生成抑制药血管内皮抑素的基因工程药 物，可通过多种通路抑制肿瘤血管生成。药理作用机制为抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和迁移,进而抑 制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。临床主要用于 配合化疗治疗不能进行手术的非小细胞肺癌。心脏毒性为其主要不良反应,此外还有消化系统不良 反应如腹泻、肝功能异常和皮疹等。

维A酸

456 第四十八章抗恶性肿瘤药

于RARa结构域，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化成熟，继而凋亡。我 国学者首次使用全反式维A酸对急性早幼粒细胞白血病诱导分化治疗取得成功，部分患者可以完全 缓解,但短期内容易复发。全反式维A酸与亚神酸或化疗药物联合用药可获得较好疗效。

亚碑酸

亚碑酸(arsenious acid,As₂O₃,H氧化二碑)通过降解PML/RARa融合蛋白中的PML结构域、下 调bcl.2基因表达等选择性诱导白血病细胞凋亡。亚碑酸主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(M3 型)，该病发展迅速且凶险，不使用亚碑酸,患者的化疗后5年存活率仅有10% ~ 15% ,而使用亚碑酸 治疗后,M3型白血病的完全缓解率可达91%以上。亚碑酸一般不引起出血和骨髓抑制等毒副反应, 且通过缓慢、长时间注射给药可较长时间维持亚碑酸的血浆促凋亡浓度而不引起重要脏器的毒性反 应,极大提高亚碑酸的临床用药安全。亚碑酸是由我国学者张亭栋首次应用到临床，目前该药已被国 际公认为治疗M3型白血病的一线用药。因亚碑酸的卓越疗效，急性早幼粒细胞白血病成为第一种 基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。

三、肿瘤免疫治疗药物

肿瘤免疫治疗药物可提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机 体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统高效杀伤肿瘤细胞。如免疫检查点抑制药和重组人白介 素・2。

伊匹单抗

伊匹单抗(ipilimumab湯普利姆玛)是人源细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗 体,适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。最常见不良反应是疲乏、腹泻、瘙痒和皮疹，免疫介导的 不良反应可能累及多个器官系统，如结肠炎、肝炎、神经病变和内分泌病变等，根据反应的严重程度可 给予皮质激素。

尼伏单抗

尼伏单抗(nivolumab)是针对程序性死亡受体-l(PD-l)的单克隆抗体，通过阻断PD-1及其配体 PD-L1和PD-L2间相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,提高肿瘤细胞的免疫原性。 用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。最常见的不良反应是皮疹，免疫介导的不良反应包括肺炎、肝炎、 肾炎和肾功能不全、甲状腺功能减退和亢进、胚胎■胎儿毒性等，治疗过程中需监测肝、肾、甲状腺功能 变化。妊娠期、哺乳期妇女禁用。

派姆单抗

派姆单抗(pembrolizumab)是人源化PD-1单克隆抗体,适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。 最常见的不良反应包括疲劳、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲减低、便秘、关节痛和腹泻。免疫介导的不 良反应和尼伏单抗类似，根据反应的严重程度可给予皮质激素。

阿替珠单抗

阿替珠单抗(atezolizumab)是PD.L1单克隆抗体，用于治疗有局部晚期或转移性尿路上皮癌。最 常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热和便秘O

第四十八章抗恶性肿瘤药 457 转移性尿路上皮癌。

重组人白介素・2

重组人白介素-2（recombinant human interleukin-2,rhIL-2）是基因重组产品，为非糖基化蛋白，生物 活性与天然白介素-2（interleukin 2, IL-2）相同，是T细胞生长因子，其药理作用在于增强免疫应答。 适用于治疗肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌和肺癌，控制癌性胸腹水，增强手术、放 疗及化疗后的肿瘤患者机体免疫功能,提高先天或后天免疫缺陷症患者细胞免疫功能和抗感染能力， 治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫病，对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄 生菌感染性疾病，如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白念珠菌感染等也有一定的治疗作用。常见不良反应 有发热、寒战、肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发热（38乞左右），亦可有寒战高热,停药后 3~4小时体温多可自行恢复到正常。个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类感冒症状。皮下注射者局 部可出现红肿、硬结、疼痛，所有不良反应停药后均可自行恢复。

第四节细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应

一、药理学应用原则

近半个世纪以来，肿瘤内科学（medical oncology）的不断进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗或称 为多模式治疗（multimodality therapy）方向发展，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围 （分期）和发展趋向,合理地、有计划地将化疗药物与现有的其他治疗手段（如分子靶向药物和免疫治 疗药物）联合应用,以期使原来不能手术的患者得以接受手术治疗;减低复发或远处转移的可能性以 提高治愈率;或通过增强患者的免疫功能来提高治愈率和提高生活质量。

抗肿瘤药物治疗恶性肿瘤能否发挥疗效，受到肿瘤、宿主及药物等三方面因素的影响，它们彼此 间相互作用又相互制约。合理应用抗肿瘤药物不仅可增加疗效,而且减少毒性反应和耐药性产生。 主要考虑原则如下：

（-）从细胞增殖动力学考虑

1. 招募（recruitment）作用 即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应 用方法，招募更多G。期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是:①对增长缓慢（生 长比率不高）的实体瘤,可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G。期细胞，使瘤体缩小而招 募G。期细胞进入增殖周期;继而用细胞周期特异性的药物杀灭之;②对增长快（生长比率较高）的肿 瘤如急性白血病等,宜先用细胞周期特异性药物（作用于S期或M期药物），使大量处于增殖周期的 恶性肿瘤细胞被杀灭，以后再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G。期细胞进入细 胞周期时，再重复上述疗法。

2. 同步化（synchronization）作用 即先用细胞周期特异性药物（如羟基脈），将肿瘤细胞阻滞 于某时相（如G期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的 药物。

（二）从药物作用机制考虑

针对肿瘤的发病机制，联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物，可使疗效提高。用两种药物 同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制，如联合应用甲氨蝶吟和6-MP等。

（三）从药物毒性考虑

1. 减少毒性的重叠 如大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用,而泼尼松和博来霉素等无明显抑制 骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。

2. 降低药物的毒性 如用美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎;用亚叶酸钙减轻甲氨蝶

(四) 从药物的抗瘤谱考虑

胃肠道癌选用氟尿嚅嚏、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脈等;鳞癌宜用博来霉素、甲氨蝶吟、环磷酰 胺、顺铝、多柔比星等;骨肉瘤以多柔比星及大剂量甲氨蝶吟加救援剂亚叶酸钙等;脑的原发或转移瘤 首选亚硝脈类，亦可用羟基脉等。

(五) 从药物用药剂量考虑

抗肿瘤药物不论是细胞周期非特异性药物或细胞周期特异性药物,对肿瘤细胞的杀灭作用均遵 循一级动力学原则，一定量的药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。再考虑到机体耐受性等方面的原 因，不可能无限制地加大剂量或反复给药。患者的免疫功能状态受多种因素的影响。当瘤体长大、病 情加重时，往往出现免疫功能下降，而且大多数抗肿瘤药物具有免疫抑制作用,选用合适剂量并采用 间歇给药，有可能保护宿主的免疫功能。

(六) 小剂量长期化疗

区别于传统的最大耐受剂量(maximum tolerable dose,MTD)化疗，小剂量长期化疗即节拍式化疗 (metronomic chemotherapy)，可通过显著抑制肿瘤新生血管内皮细胞的增殖和迁移等发挥抗肿瘤作 用，全身毒性反应较轻,不易产生耐药性。

二、毒性反应

目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀 伤恶性肿瘤细胞的同时,对某些正常的组织也有一定程度的损伤。毒性反应成为化疗时使用剂量受 到限制的关键因素，同时亦影响患者的生命质量。分子靶向药物可以特异性地作用于肿瘤细胞的某 些特定靶标分子，而这些靶标在正常细胞通常不表达或者很少表达。因此，分子靶向药物通常安全性 高和耐受性好，毒性反应较轻。

(-)近期毒性

1. 共有的毒性反应

(1) 骨髓抑制:骨髓抑制是肿瘤化疗的最大障碍之一，除激素类、博来霉素和L-门冬酰胺酶外，大 多数抗肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制。骨髓造血细胞经化疗后，外周血细胞数减少的机会决定 于细胞的寿命，寿命越短的外周血细胞越容易减少，通常先岀现白细胞减少,然后出现血小板降低，一 般不会引起严重贫血。除了常用各种集落刺激因子如GM・CSF、G.CSF、M.CSF、EPO等来处理血细胞 下降，护理中必须釆取措施预防各种感染和防治出血等。

(2) 消化道反应:恶心和呕吐是抗肿瘤药物的最常见毒性反应。化疗引起的恶心、呕吐根据发生 时间分为急性和迟发性两种类型。前者常发生在化疗后24小时内;后者发生在化疗24小时后。高 度或中度致吐者可应用地塞米松和5.HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)，轻度致吐者可应用甲氧氯普胺 或氯丙嗪。另外化疗也可损害增殖活跃的消化道黏膜组织，容易引起口腔炎、口腔溃疡、舌炎、食管炎 等,应注意口腔清洁卫生，防治感染。

(3) 脱发:正常人头皮约有10万根头发,除其中10% ~15%的生发细胞处于静止期外，其他大部 分处于活跃生长,因此多数抗肿瘤药物都能引起不同程度的脱发。在化疗时给患者戴上冰帽,使头皮 冷却，局部血管痉挛,或止血带结扎于发际，减少药物到达毛囊而减轻脱发,停止化疗后头发仍可 再生。

2. 特有的毒性反应

(1) 心脏毒性:以多柔比星最常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿。心脏毒性的发生可 能与多柔比星诱导自由基生成有关。

(2) 呼吸系统毒性:主要表现为间质性肺炎和肺纤维化,主要药物有博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉 素、甲氨蝶吟、吉非替尼等。长期大剂量使用博来霉素可引起间质性肺炎及肺纤维化，可能与肺内皮

心 艺细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关。

(3) 肝脏毒性:部分抗肿瘤药物如L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等可引起肝脏损害。

(4) 肾和膀胱毒性:大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排 泄有关，同时应用美司钠可预防其发生。顺铝由肾小管分泌，可损害近曲小管和远曲小管。保持充足 的尿量有助减轻肾和膀胱毒性。

(5) 神经毒性:长春新碱最容易引起外周神经病变。顺钳、甲氨蝶吟和氟尿囈喧也可引起一些神 经毒性。

(6) 过敏反应:凡属于多肽类化合物或蛋白质类的抗肿瘤药物如L.门冬酰胺酶、博来霉素，静脉 注射后容易引起过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基菌麻油有关。

(7) 组织坏死和血栓性静脉炎:刺激性强的药物如丝裂霉素、多柔比星等可引起注射部位的血栓 性静脉炎，漏于血管外可致局部组织坏死，应避免注射不当。

(-)远期毒性

随着肿瘤化疗的疗效提高，长期生存患者增多，远期毒性将更加受到关注。

1. 第二原发恶性肿瘤 很多抗肿瘤药物特别是烷化剂具有致突变和致癌性，以及免疫抑制作 用，在化疗并获得长期生存的患者中，可能部分会发生与化疗相关的第二原发恶性肿瘤。

2. 不育和致畸 许多抗肿瘤药物特别是烷化剂可影响生殖细胞的产生和内分泌功能，产生不育 和致畸作用。男性患者睾丸生殖细胞的数量明显减少,导致男性不育，女性患者可产生永久性卵巢功 能障碍和闭经，孕妇则可引起流产或畸胎。

制剂及用法

一疗程。必要时间隔1 ~2个月开始第二个疗程。

替加氟(tegafur) 口服，每次 15 ~20mg/kg,—般 0. 8 ~ 1. 0g,总量 20 ~40g 为一疗程。

筑凜吟(mercaptopurine)白血病:每天1. 5 ~2. 5mg/kg,分2 ~3次口服，疾病缓解后用原量1/3 ~ 1/2维持。 绒毛膜癌:每天6. 0~6. 5mg/kg,10天为一疗程。

磺筑嚷吟钠(sulfomercaprine sodium)治疗白血病:静脉滴注或静脉注射，每天4 ~5mg/kg,将药物溶于5% 葡萄糖或生理盐水中,10-14天为一疗程。治疗绒毛膜癌，每日8mg/kg,将药物溶于5%葡萄糖溶液中静脉滴 注,10天为一疗程。

硫鸟噤吟(tioguanine) 口服每天2 ~2. 5mg/kg, —次或分次服用,5 ~ 10天为一疗程。

甲氨蝶吟(methotrexate)治疗白血病：口服，成人每次5 ~ 10mg,4岁以上每次5mg,4岁以下每次2. 5mg,每 周2次，总量为50~150mg。绒毛膜上皮癌:静脉滴注，每天10~20mg,5~10次为一疗程。头颈部癌:动脉连续 滴注,5 ~ 10mg/d,连用5 ~ 10天。鞘内注射:每次5 ~ 15mg,每周1 ~2次。

盐酸阿糖胞昔(cytarabine hydrochloride)静脉注射或静脉滴注，每天1 ~3mg/kg,10 ~ 14天为一疗程。鞘内 注射，每次25mg,每周2 ~3次，连用3次,6周后重复应用。

安西他滨(ancitabine)静脉注射或肌内注射，每天5 ~ 10mg/kg。用5 ~ 10天为一疗程。口服,剂量同 注射。

羟基脈(hydroxycarbamide)每天 20 ~40mg/kg,分次口服或每 3 天 60 ~80mg/kg,4 ~6 周为一疗程。 环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan)静脉滴注，每天4mg/kg,每天或隔天1次，总量8 - 10g为一疗程。 大剂量冲击疗法为每次10 ~20mg/kg,每周1次,8g为一疗程。以口服维持，每天2 ~4mg/kg,分次服用。

嚏替派(thiotepa)静脉注射或动脉注射或肌内注射，每天每次0. 2mg/kg,连用5 ~7天,以后改为每周2 ~3 次,总量为200 ~ 400mg_o体腔注射，每次20 ~ 40mg，每周1 ~ 2次。

白消安(busulfan) 口服,2〜8mg/d,分3次空腹服用，有效后用维持量,0.5 ~2mg/d,l次/天。 卡莫 司汀(carmustine )

程，每疗程间隔6 ~8周。

罗莫司汀(lomustine )

司莫司 汀(semustine )

博来霉素(bleomycin)

丝裂霉素(mitomycin )

顺钳(cisplatin)静脉注射或静脉滴注,30mg/d,连用5天为一疗程，疗程间隔2〜4周,可用药4 ~5个疗 程。或以50 ~ 100mg/m²静脉注射或滴注一次，间隔3 ~4周再用。

卡ffi(carboplatin)静脉滴注。一般剂量为100 ~400mg/m²,用5%葡萄糖稀释。每4周重复一次。以给药 2~4次为一疗程。

放线菌素D(dactinomycin)静脉注射,200|ig/d,10 ~ 14天为一疗程。

柔红霉素(daunorubicin)静脉注射或静脉滴注，开始每天0. 2mg/kg,增至每天0. 4mg/kg,每天或隔天1次, 3 ~5次为一疗程，间隔5~7天再给下一个疗程。最大总量600mg/m²_o

多柔比doxorubicin)静脉注射,30mg/m²,连用两天，间隔3周后可重复应用。60 ~75mg/m²,®3周应 用一次。或30mg/m2,连用3天，间隔4周后可再用。累积总量不得超过550mg/m²_o

普卡霉素(plicamycin)静脉注射或静脉滴注，每次2 ~6mg,每天或隔天1次,10 ~30次为一疗程。 长春碱(vinblastine)静脉注射，每次0. 2mg/kg，每周1次，总量60 ~ 80mg为一疗程_o 长春新碱(vincristine)静脉注射，每次0.02mg/kg,每周1次，总量20~30mg为一疗程。

三尖杉酯碱(harringtonine)静脉滴注，每天0. 1 -0. 2mg/kg,7天为一疗程，停2周后再用。

紫杉醇(paclitaxel)静脉滴注，常用剂量为150 ~ 170mg/m²，先溶于生理盐水或5%葡萄糖液500 ~ 1000ml, 静滴时间为3小时，每3 ~4周1次。给药前先服用地塞米松、苯海拉明及西咪替丁以防止对溶媒发生过敏反应。

依托泊昔(etoposide) 一般60~100mg/m²＞脉注射，每天1次，连续5天。或口服相同剂量，连服10天或 加倍剂量连服5天。

替尼泊昔(teniposide)用5%葡萄糖或生理盐水稀释到0. 5 ~ 1. 0mg/ml,静脉滴注1小时，每次50~100mg, 林|脇一1次/天。连用3 ~5天。

L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)肌内或静脉注射，每次20 ~200pig/kg,每天或隔天1次,10 ~ 20次为一疗 程。用药前皮内注射10-50^作过敏试验，观察3小时。

他莫昔芬(tamoxifen ) 口服,20 ~ 40mg/d，分1 ~ 2次服用。

利妥昔单抗(rituximab)静脉滴注，推荐剂量为375mg/m²，每周1次,4 ~8次为疗程。

阿仑珠单抗(alemtuzumab)静脉滴注,起始剂量每次3mg,隔日用药，每周3次，持续12周。

替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)静脉推注10分钟，剂量5mCi,并用至少10ml生理盐水冲路。

放射测定剂量:静脉滴注20分钟，剂量5mCi。治疗剂量:平均90mCi(范围为

静脉滴注,初次负荷剂量4mg/kg,滴注时间90分钟。维持剂量每周2mg/kg₀ 静脉滴注，每周1次，初始剂量400mg/m²,滴注时间120分钟，以后每周剂量 静脉滴注,剂量6mg/kg，滴注时间60分钟以上，每两周一次。

尼妥珠单抗(nimotuzumab)静脉滴注，剂量100mg稀释于250ml生理盐水中，每周1次，共8次。

贝伐珠单抗(bevacizumab)静脉滴注。转移性结直肠癌：5mg/kg,每两周一次;非小细胞肺癌：15mg/kg,每 3周一次;神经胶质瘤和转移性肾癌:10mg/kg，每两周一次。

口服，每次400mg,每天1次。

口服，每次100mg,每天1次。

口服，每次400mg,每天2次。

口服，每次250mg,每天1次。

口服，每次150mg,每天1次。 口服，每次125mg,每天3次。

奥希替尼(osimertinib) 口服，每次80mg，每天1次□

坦罗莫司(temisirolimus)静脉滴注，每次25mg,每周1次。

口服，每次10mg,每天1次。

静脉推注3 ~5秒，剂量1. 3mg/m²，每周给药两次(第1,4,8,11天给药)，之后休息

口服,每次400mg，每天2次。

口服，每次50mg,每天1次。每6周1个疗程:服药4周，停药2周。

口服，每次200mg,每天2次。

口服，每次5mg,每天2次。

帕嗖帕尼(pazopanib) 口服，每次800mg,每天1次。

凡德他尼(vandetanib )口服，每次300mg，每天1次。

拉帕替尼(lapatinib)口服，每次1250mg,每天1次。

重组人血管内皮抑制素(endostar)静脉滴注，滴注时间3 ~4小时，每次7. Smg/n?,每天1次。

维 A 酸(retinoic acid)

亚碑酸(arsenious acid)

伊匹单抗(ipilimumab)

尼伏单抗(nivolumab )

派姆单抗(pembrolizumab )每3周给予2mg/kg,静脉滴注30分钟。

阿替珠单抗(atezolizumab)每3周给予1200mg,静脉滴注60分钟。

度伐单抗(durvalumab)每2周给予10mg/kg,静脉滴注60分钟。

重组人白细胞介素-2( aldesleukin,rhIL-2)皮下(或肌内)注射，每次60万~ 100万IU,每周3次,6周为一 疗程;静脉注射，每次40万~80万IU,滴注时间不少于4小时，每周3次,6周为一疗程;介入动脉灌注，每次50 万~ 100万IU,2 ~4周1次,2 ~4次为一疗程。