嘌呤类药物的个体化给药临床实践

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）占儿童肿瘤的78%，在英国的发病率是百万分之30-35，而且呈现0.7%的年增长率。巯嘌呤是ALL的有效治疗药物，6巯嘌呤（6-MP）于1953年在美国上市，然后迅速在欧洲应用。该药是通过阻断鸟嘌呤产生来抑制DNA的合成，从而达到抗肿瘤效果。然而随后发现，该药在某些患者治疗时可引起严重的造血系统毒副反应，又称为继发性白血病或放射性肿瘤。同样的不良反应也发生在另一个嘌呤类药物硫唑嘌呤。在上世纪90年代，研究发现巯嘌呤类药物的毒性反应与巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）的活性缺失相关，TPMT基因多态性导致了TPMT酶活的个体间差异。TPMT有二十多种等位基因，其中*2、*3A和*3C等位基因可引起酶活显著下降，当TPMT由两种低酶活等位基因组成纯合子时，TPMT酶活极低，该基因型在高加索人中占0.3%；当TPMT由一种低酶活等位基因和一种高酶活等位基因组成杂合子时，TPMT酶的活性居中，该杂合子基因型在高加索人中占10%。因此在服用6-MP之前，必须通过基因型的分析获知患者的TPMT酶活，对酶活极低和中等的患者来说，要显著降低剂量或改用其他药物。

6-巯嘌呤的代谢路径如图1所示。药物6-MP服用后，首先被三种酶代谢，一种是TPMT酶，将6-MP代谢为无活性的甲基硫嘌呤；另一种是HGPRT酶，将6-MP代谢为6-TIMP，该代谢物进一步被TPMT酶代谢为仅具有普通肝毒性的6-MMP，同时还被IMPD/GMPS代谢为6-TGNs（硫鸟嘌呤核苷酸），6-TGNs通过影响DNA复制和RNA表达达到抑制肿瘤的效果。6-TGNs兼具骨髓毒性，如果浓度过大就产生严重不良反应，引起继发性白血病。因此，控制6-TGNs的浓度至关重要。如果TPMT酶活降低，经TPMT代谢6-MT的通路就被抑制，体内会产生大量的6-TGNs，从而引发严重的毒副反应。服用同样剂量的6-M后，含有突变型TPMT患者的副作用发生率近50%，而野生型TPMT患者的副作用发生率仅有10%。因此在服药前应先检测患者TPMT的基因型，如果发现是杂合型就减半给药，突变纯合型就给予二十分之一的剂量，或换药使用。

          图1、巯嘌呤(6-MP) 的代谢路径及不同基因型患者造血系统毒性发生率