抗凝药物华法林的个体化给药临床实践

    合理用药指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以达到有效、安全、经济地防治疾病的目的。合理用药的三要素为“人、病、药”。基于基因导向的个体化药物治疗是合理用药模式，即在服药前，检测患者的遗传学差异，由此预测药物不良反应和疗效，这是理想的给药模式。

一、作用机理

华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的γ羧化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转化为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，从而发挥其凝血活性。华法林的作用是抑制羧化酶，但对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以华法林的起效缓慢。此外，华法林仅在体内有效，停药后药效时间维持较长，直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失。

华法林的抗凝治疗指数范围狭窄，临床疗效和不良反应个体差异大，剂量很难掌握。剂量不足就会导致血栓，剂量稍大则会引起出血。不同患者使用抗凝血药物华法林的剂量可以相差50-60倍。健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度，华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，其代谢及作用机制如图1所示。华法林的抗凝作用是通过抑制维生素K转化环路，还原型维生素K（Vit K）是γ羧化酶的底物之一，而还原型Vit K是由氧化型Vit K通过维生素环氧化物（VKORC1）催化产生。华法林的抗凝作用正是通过抑制VKORC1酶的活性而阻止还原型Vit K的产生。同时，华法林通过CYP2C9代谢成7-羟基华法林。研究表明VKORC1基因启动子区的-1639G/A多态性位点与华法林个体间和种族间的剂量差异有关；另外，CYP2C9基因多态性会导致华法林用量的个体间差异，其中CYP2C9*2（416C/T）和CYP2C9*3（1061A/C）与华法林剂量关系最为密切。

二、临床实验

为了探讨最适华法林用量，国际华法林药物遗传学协会进行了华法林用量全球多中心联合研究，根据试验者年龄、体重、身高、人种、联合用药等临床因素以及相关基因的遗传多态性，对5052例（实验组4043例，验证组1009例，其中亚洲人群1529例）、INR值介于2-3之间的患者，分别建立基于临床因素和遗传多态性的用药方案。结果表明考虑遗传因素（CYP2C19和VKORC1遗传多态性）预测的剂量更接近于实际维持剂量。基于药物基因组学的华法林预测剂量与基于临床因素的华法林预测剂量在人种间的差异比较如图2所示。

图2、基于药物基因组学的华法林预测剂量与基于临床因素的华法林预测剂量在人种间的差异比较[1]

美国FDA对华法林用药的建议：在使用华法林治疗前，需要对病人CYP2C9及VKORC1基因型进行测定，并根据基因型确定给药剂量。为了更好地指导临床个体化给药，美国FDA制订了基于基因多态性检测结果的用药建议，FDA批准的药品说明书中基因型与华法林用药剂量的关系如表所示，即当VKORC1基因型为GG、CYP2C9为*1/*1时，华法林的用药剂量为5-7mg，而当VKORC1为AA型，CYP2C9为*3/*3时，用药剂量应减少到0.5-2mg。

美国FDA对华法林的用药建议