四环素类和氯霉素类

四环素类和氯霉素类对大多数G+、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体均有较强的作用，称为广谱抗生素。但对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素类，G-菌不如氨基糖苷类抗生素，属于速效抑菌剂。

四环素类抗生素-氢化并四苯

天然四环素类：

◆四环素    

◆土霉素    

◆金霉素    

◆地美环素

1948年从金色链丝菌分离出金霉素

1950年从土壤中皲裂链丝菌培养液中分离得到土霉素

半人工合成四环素类：

   ◆多西环素    

   ◆米诺环素    

◆美他环素

抗菌谱与抗菌作用       广谱

多数细菌：G+菌>G-菌    厌氧菌    放线菌    

四体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体    

原虫：阿米巴     

对铜绿假单胞菌、病毒、真菌无效

低浓→抑菌    高浓→杀菌

常规浓度时抑菌，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。

抗菌机制

1.与细菌核糖体30 S 亚基结合，抑制始动复合物形成，阻止肽链延伸和蛋白质合成。 

2.增加细胞膜通透性，重要物质外漏

耐药性

细菌对本类药物的耐药性为渐进性，尤其是金葡菌、大肠埃希菌等耐药性明显且严重。

天然品之间存在完全交叉耐药，但对天然品耐药的菌株对半合成品仍然敏感。      

体内过程 

口服易吸收，但不完全，有限度，一次给药超过0.5g，血药浓度并不随剂量的增加而提高，只增加粪便中的排泄量。餐后服用血药浓度降低50%。可与多价阳离子形成络合，含有这些离子的药物、食物均可影响其吸收。

广泛分布于各组织及体液，并沉积于骨、牙组织中，可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障。

可在肝内浓缩，随胆汁排泄，形成肝肠循环，胆汁中浓度是血药浓度的10-20倍。

部分代谢，多数以原形经肾排泄，尿液中药物浓度高。

临床应用：

毒性大，耐药性严重，不作常用药物。

首选（四体感染）/可选药 

立克次体 ：斑疹伤寒、恙虫病 

衣原体感染：衣原体肺炎、鹦鹉热、沙眼

支原体： 肺炎

回归热螺旋体： 回归热

布鲁菌病，霍乱：  需与氨基糖苷类联合应用

不良反应

① 局部刺激：口服引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠反应  。刺激大已很少注射。

② 二重感染： 又称者菌群失调症，是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机在体内生长繁殖，产生新的感染的现象。

常见疾病：白色念珠菌感染：鹅口疮、肠炎  金葡菌或厌氧难辨梭菌所致假膜性肠炎                   

治疗：制霉菌素 ，两性霉素B万古霉素或甲硝唑

③ 对骨、牙生长的影响  

与新形成的骨、牙中所沉积的钙结合，使牙齿黄染或牙釉质发育不全，抑制婴幼儿骨骼发育。金霉素引起者呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。

妊娠期、哺乳期妇女、8岁以下禁用

④ 肝肾毒性：长期大剂量口服可造成严重肝脂肪性坏死，也可加剧肾功能不全。

⑤ 过敏：药热、皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎

⑥ 维生素缺乏症：口角炎、舌炎、出血   

合成VB、VK细菌受抑

半合成四环素类

多西环素 (强力霉素) 、米诺环素、美他环素

特点（与天然品相比）速效、长效、强效

口服吸收快，不受食物、金属离子影响，分布于全身，脑脊液中浓度较高。t1/2长，多西24h、米诺14h。小部分肾排泄，大部分以结合/络合的无活性代谢物由粪便排泄。肾功能不全时仍可使用。      

抗菌作用强，对耐药菌株有效

临床用于敏感菌及四体引起的呼吸道、泌尿道和胆道感染

常见胃肠反应，米诺环素可引起可逆性前庭神经反应（发生率15%-20%），用药后很快出现眩晕、共济失调、呕吐等，停药后24-48小时消失。

氯霉素类抗生素

抗菌谱    

广谱    G+ 、G-（强）（伤寒杆菌、副流感杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌）、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体

作用机制   

与50S亚基结合，抑制蛋白质合成。与大环内酯类、林可霉素作用位点相近，可产生竞争性拮抗作用。

耐药性

细菌对氯霉素可产生耐药性，尤其是大肠埃希菌、变形杆菌较常见。

耐药机理有：乙酰转移酶灭活；胞浆膜通透性的降低；核糖体敏感性下降。

体内过程

口服吸收快、完全，广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中浓度比其他抗生素高 。注射吸收慢，血药浓度低，但作用时间较长。   

主要经肝脏代谢，原形药与代谢物经尿排泄，5%-15%的原形排入尿液中，可达有效抗菌浓度，可用于泌尿系统感染。

临床应用

由于常见病原菌对氯霉素的耐药性增加及其骨髓抑制等严重不良反应，氯霉素在国内外的应用普遍减少。但氯霉素具良好组织、体液穿透性，易透过血-脑、血-眼屏障，并对伤寒沙门菌、立克次体等细胞内病原菌有效，仍有一定临床应用指征。  

现在仅用于治疗威胁生命的严重感染（不作首选）。

1.伤寒、副伤寒               

2.立克次体感染

3.细菌性脑膜炎、与青霉素合用于脑脓肿

4.严重厌氧菌所致的腹腔、盆腔感染

5.眼科局部用药

① 抑制骨髓造血系统，一旦发现立即停药

与剂量疗程有关可逆性血细胞减少，血小板、白细胞减少    

与剂量疗程无关不可逆性再生障碍性贫血，少见，死亡率高

定期监测血象，避免长疗程用药，禁与抑制骨髓药物合用

② 灰婴综合症：新生儿、早产儿肝肾功能发育不全导致药物蓄积中毒，表现为呼吸困难、循环衰竭、皮肤苍白、发绀等，出现症状后40%患者2-3天死亡。

③ 其它过敏反应：皮疹、血管性水肿；二重感染；

神经系统反应：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、幻觉。                       

甲砜霉素(thiamphenicol)

抗菌谱和作用机制同氯霉素

用于敏感菌所致呼吸、泌尿、肝胆系统感染，与氯霉素相比交叉耐药、疗效不优、造血系统反应相同。