第六节   乳浊液型液体制剂

 一、概述

乳浊液型液体制剂也称乳剂，系指两种互不相溶的液体经乳化制成的非均相分散体系的液体制剂。【考点，（※）】其中一种液体往往是水或水溶液， 另一种则是与水不相溶的有机液体，又称为“油”。一种液体以细小液滴 的形式分散在另一种液体中，分散的液滴称为分散相、内相或不连续相，包在液滴外面的另一种液体称为分散媒、外相或连续相。【考点，（※）】一般分散相液滴的直径在0.1～100μm范围之间。

乳剂的基本类型有两种：①油为分散相，分散在水中，称为水包油(O/W)型乳剂；②水为分散相，分散在油中，称为油包水(W/O)型乳剂。另外，也可以形成复乳，如水包油包水型(W/O/W)或油包水包油型(O/W/O)。【考点，熟悉内容】

乳剂根据乳滴的大小分为三种：①普通乳(emulsions)，乳滴大小 一般在1～100μm，外观呈乳 白色不透明的液体；②亚微乳(submicronemulsions)，乳滴大小一般在0.1～1μm，常作为胃肠道外 给药的载体，如静脉脂肪乳；③微乳(microemulsions)，也称为纳米乳(nanoemulsions)，乳滴大小一般在0.01～0.1μm，处于胶体分散系统 范围，外观呈透明或半透明液体。

二、乳剂形成的理论【考点，（※）】

 (一)界面张力学说【熟悉内容】

当水相与油相混合时，用力搅拌即可形成液滴大小不同的乳剂，但很快会合并分层。这是因为形成乳剂的两种液体之间存在界面张力，两相间的界面张力愈大，界面自由能也愈大，形成乳剂的能力就 愈弱。两种液体形成乳剂的过程，也是两相液体间新界面形成的过程 ，乳滴愈细新增加的界面就愈多，而乳剂粒子的界面自由能也就越大。这时乳剂就有降低界面自由能的趋势，促使乳滴变大甚至分层。 为保持乳剂的分散状态和稳定性，必须降低界面张力，用界面活性较 强的肥皂进行实验，证实降低油水两相界面张力时，可将油相分散为液滴，形成较稳定的O/W型乳剂。

 (二)乳化膜学说【考点，掌握内容（※）】

乳剂中加入乳化剂时，乳化剂被吸附于乳滴的表面上，在降低油、水之间的界面张力和表面自由能的同时，乳化剂也在乳滴周围有 规律地定向排列成界面膜，而阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜(emulsifyinglayer)。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。而乳剂的类型取决于膜两侧 界面张力的大小，如图8-8所示。

乳化剂F与水相、油相之间存在着界面张力A和B。若乳化剂的亲 水性大于亲油性，在界面上能更多地伸向水层，能更多地降低水侧的界面张力，即B>A,B 表面收缩力大，膜层向油的一面弯曲，油就形成小油滴，分散在水中，即形成OW型乳剂。例如用钠肥皂作乳化剂 时 ，因其亲水性大于亲油性，降低水侧的界面张力多，使B>A,形成O/W型乳剂。若用钙肥皂作乳化剂，因其亲油性大于亲水性，更多地降低油侧的界面张力，使A>B，膜层向水的一面弯曲，形成W/O型乳剂。

常见的乳化膜有以下三种类型：【考点，掌握内容（※）】

(1)单分子乳化膜  表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规 律地定向排列成单分子乳化剂层，称为单分子乳化膜，增加了乳剂的稳定性。若乳化剂是离子型表面活性剂，形成的单分子乳化膜是离子化的，乳化膜本身带有电荷，由于电荷互相排斥，阻止乳滴的合并， 使乳剂更加稳定。

(2)多分子乳化膜  亲水性高分子化合物类乳化剂吸附于乳滴的表 面可形成多分子乳化膜。强亲水性多分子乳化膜不仅会阻止乳滴的合并，也会增加分散介质的黏度，使乳剂更稳定。如用阿拉伯胶作乳化剂就能形成多分子乳化膜。

(3)固体微粒乳化膜  作为乳化剂使用的固体微粒对水相和油相有 不同的亲合力，因而对油、水两相界面张力有不同程度的降低，在乳 化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面排列成固体微粒膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。这样的固体微粒层称为固体微粒乳化膜。如 硅藻土、氢氧化镁等都可作为固体微粒乳化剂使用。

 三、常用的乳化剂

(一)乳化剂的种类

1.表面活性剂   这类乳化剂乳化能力强，性质较稳定，易形成单分子乳化膜【考点，掌握内容（※）】，混合使用效果更好。常用的有阴离子型表面活性剂，如肥皂、十二烷基硫酸钠或十六烷基硫酸钠等，以及非离子型表面活性 剂如聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类等。

2.天然或合成乳化剂   这类乳化剂种类较多，包括来自植物、动物及纤维素衍生物等乳化剂。由于分子量大，扩散到界面较慢，需先用高浓度乳化剂制备初乳，再用分散介质稀释。

(1)阿拉伯胶  主要含阿拉伯酸的钾、钙、镁盐。因阿拉伯胶羧基 解离，膜带负电，可形成物理障碍和静电斥力而阻止分散相聚集。阿拉伯胶所含阿拉伯酸本身极易溶于水，可作为有效的乳化剂。含阿拉伯胶的乳剂在pH值2～10较稳定。【考点，掌握内容（※）】

(2)明胶  为蛋白质，形成的界面膜可随pH值的不同而带正电或负电，在等电点时所得的乳剂最不稳定。用量为油的1%～2%时，可形成O/W型乳剂【考点，掌握内容（※）】。若与阿拉伯胶合用，pH值在明胶的等电点下可产生聚集而影响乳化作用。

(3)磷脂  为卵黄提取的卵磷脂或大豆提取的豆磷脂，乳化作用较强，可形成O/W型乳剂【考点，掌握内容（※）】，一般用量为1%～3%，可供内服或外用，纯品可作注射用。

(4)胆固醇  系用羊毛脂皂化分离而得。主要含有羊毛醇，具有吸水性，能形成W/O型乳剂。

(5)西黄蓍胶  该品水溶液的黏度较高，乳化能力较差，通常与阿拉伯胶合用以增加乳剂的黏度。【考点，掌握内容（※）】

其他还有白及胶、酪蛋白、果胶、琼脂、海藻酸盐及甲基纤维素等。

3.固体粉末   不溶性的固体粉末可用作水油两相的乳化剂。由于这类固体粉末能分别被油水两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成膜，防止分散相液滴彼此接触合并，且不受电解质的影响。常用的有：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅藻土、白陶土等亲水性固体粉末，乳化时可形成O/W型乳剂；而氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等为亲油性固体粉末，乳化时可形成W/O型乳剂。【熟悉内容】

(二)乳化剂的选用

选择适宜的乳化剂是配制稳定乳剂的重要条件。在选择时应根据药物的性质、油的类型、是否含电解质、需要制备的乳剂类型、乳剂的黏度等综合考虑。

1.根据乳剂类型选择   一般O/W型乳剂应选择HLB值在8～18的表面活性剂、高分子溶液等作乳化剂；W/O型乳剂应选择HLB在3～8值的表面活性剂等作乳化剂。【考点，掌握内容（※）】

2.根据乳剂给药途径选择  一般口服乳剂应选择无毒的天然乳化 剂或某些亲水性高分子化合物类乳化剂；外用乳剂应选择无刺激性、无过敏性的乳化剂；注射用乳剂应选择如磷脂、泊洛沙姆等无毒、无 溶血性的乳化剂。

3.混合乳化剂的使用  为了使乳化剂发挥较好的效果，如增加界 面膜的强度，调节HLB值，增加乳剂的黏度与稳定性等，通常可将几 种乳化剂混合使用。在混合使用时应注意相互间的配伍禁忌。乳化剂 混合使用必须符合油相对HLB值的要求，乳化油相所需的HLB值见表8-2。若油的HLB值为未知，可通过实验加以确定。

4.辅助乳化剂的使用  在乳剂制备时，为增加乳剂稳定性，有时还要使用一些辅助乳化剂。辅助乳化剂是指与乳化剂合用能增加乳剂稳定性的物质。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但其能提高乳剂的黏度，或可调节乳化剂HLB值，与乳化剂形成复合凝聚膜，增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。常用的增加水相黏度的辅助 乳化剂有海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、琼脂、阿拉伯胶、果胶、藻土等；增加油相黏度的辅助乳化剂有硬脂酸、硬脂醇、 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯等【考点，熟悉内容（※）】；常用的形成复合凝聚膜的辅助乳化剂有乙醇、丙二醇、正丁醇、甘油、PEG400等，在亚微乳、微乳中 通常需要加入这些辅助乳化剂以增强稳定性。

 四、乳剂的稳定性【重要考点，（※）】

(一)影响乳剂稳定性的因素【考点，（※）】

1.乳化剂的性质与用量   乳剂制备包括分散过程与稳定过程。分散过程主要是借助机械力将分散相分割成微小液滴，使之均匀地分散 于连续相中；稳定过程是使乳化剂在被分散的液滴周围形成界面膜， 以防止液滴集聚合并。应使用能显著降低界面张力的乳化剂或能形成 较牢固界面膜的乳化剂，以利于乳剂的稳定。

一般乳化剂用量越多，则乳剂越易于形成且稳定。但用量过多，往往造成外相过于黏稠不易倾倒，且造成浪费。一般用量为所制备乳剂量的0.5%～10%【考点，熟悉内容（※）】。

2.分散相的浓度与乳滴大小    当乳剂中分散相的浓度达到74%以上时，容易转相或破裂。根据经验，一般最稳定的乳剂分散相浓度为50%左右，74%以上时易发生不稳定现象。【考点，熟悉内容（※）】。乳剂的稳定性还与乳滴的大小有关，乳滴越小乳剂就越稳定。乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于**滴之间，使乳滴聚集性增加，因而容易引起乳滴的合并。为了保持乳剂稳定，在制备乳剂时应尽可能保持乳滴大小均匀。

3.油相、水相的密度差   乳剂中油水相的密度差越**滴越容易分层。通常采取加入附加剂以增加外相黏度和密度，调节油水相的密度差。【考点，熟悉内容（※）】

4.ζ电位   乳剂中加入电解质或离子型乳化剂等附加剂，乳滴可吸附体系中的离子而荷电，表面电荷用ζ电位表示。乳滴因带相同的电荷 存在排斥力，阻碍了乳滴的聚集和合并，有利于乳剂的稳定。若乳剂中由于引入其他电解质等引起乳滴ζ电位降低时，就会出现絮凝现象，可能影响乳剂的稳定。

5.黏度与温度    乳剂的黏度越大越稳定，但所需乳化的功亦越 大。黏度与界面张力均随温度的提高而降低，故提高温度有利于乳化，但过热、过冷均可使乳剂稳定性降低甚至破裂。实验证明，最适宜的乳化温度为50～70℃【考点，熟悉内容（※）】。但贮存的温度以室温为最佳，温度升高可促进分层。

(二)乳剂不稳定的现象【重要考点，（※）】

乳剂不稳定现象包括分层、絮凝、转相、破裂及酸败等。

1.分层   乳剂在放置过程中，体系中分散相会逐渐集中在顶部或底部的现象称为分层(delamination)，又称乳析。分层的主要原因是由分散相与分散介质间的密度差造成的。经过振摇后，分层的良好乳剂应 能很快再均匀分散。乳剂的分层速度符合Stokes定律，如减少乳滴的 直径，增加连续相的黏度，降低分散相与连续相之间的密度差均能降低分层速度。其中最常用的方法是适当增加连续相的黏度。

2.絮凝    由于ζ电位的降低，乳滴聚集成团的现象，称为絮凝(flocculation)。絮凝时乳滴的聚集和分散是可逆的。但絮凝的出现说明 乳剂的稳定性已降低，通常是乳剂破裂的前期。

3.转相   乳剂由O/W型转成W/O型或者相反的变化称为转相(又称变型)(phaseinversion)。这种转相通常是由于外加物质使乳化剂的性 质改变而引起的。例如钠肥皂可以形成O/W型的乳剂，但加入足量的氯化钙溶液后，生成的钙肥皂可使其转变成W/O型。

发生原因：乳化剂性质改变；ф。

解决措施：

            ①避免乳化剂性质改变。

            ②控制ф大小。通常W/O型乳剂ф达到50%~60%时，容易发生相转变，而O/W型乳剂则需要ф值达到90%才容易发生相转变。 

4.破裂   乳剂絮凝后分散相乳滴合并，且与连续相分离成不相混溶的两层液体的现象称为破裂(demulsification)。破裂后的乳剂再加以振摇，也不能恢复到原来状态，所以破裂是不可逆的。

     发生原因：

        ①加入能与乳化剂起反应物质，使乳化剂界面膜破坏或稳定性降低，导致乳剂破裂或加快破裂速度。

       ②温度不适也能引起乳剂破裂。

       ③加入两相中均能溶解的溶剂，也能使乳剂破裂。

5.酸败   乳剂受外界因素(光、热、空气等)及微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质的现象称为酸败(rancidify)。通常可以加抗氧 剂、防腐剂等方法加以阻止。

五、乳剂的制备

(一)干胶法

本法的特点是先制备初乳，在初乳中油、水、胶有一定的比例，若用植物油，其比例为4∶2∶1；若用挥发油比例为2∶2∶1；而用液 体石蜡比例为3∶2∶1【重要考点，（※）】。本法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的 混合胶。制备时先将阿拉伯胶分散于油中，研均，按比例加水，用力 研磨制成初乳，再加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。

(二)湿胶法

本法也需制备初乳，初乳中油、水、胶的比例与上法相同。先将乳化剂分散于水中，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀 释至全量，混匀，即得。

(三)新生皂法

油水两相混合时，两相界面生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下(70℃以上)或振摇，以生成的新生皂为乳化 剂，可形成乳剂。若以生成的钙盐为乳化剂，则可形成W/O型乳剂。

(四)两相交替加入法

向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，也可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用 量较多时本法是一个很好的方法。本法应注意每次须少量加入油相和 水相。

(五)机械法

机械法是将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制成乳剂。机械法制备乳剂可不考虑混合顺序，借助于机械提供的强大能量，很容 易制成乳剂。乳化机械主要有以下几种。

(1)搅拌乳化装置  小量制备可用乳钵，大量制备可用搅拌机，分 为低速搅拌乳化装置和高速搅拌乳化装置。

(2)乳匀机  借强大推动力将两相液体通过乳匀机的细孔而形成乳 剂。制备时可先用其他方法初步乳化，再用乳匀机乳化，效果较好。

(3)胶体磨  利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切 力使液体乳化。对要求不高的乳剂可用本法制备。

(4)超声波乳化装置  利用10～50kHz高频振动来制备乳剂。可制 备O/W型和W/O型乳剂，但黏度大的乳剂不宜用本法制备。

(六)乳剂中添加其他药物的方法

如药物能溶于内相，可先加于内相液体中，然后制成乳剂；若药物溶于外相，则将药物先溶于外相液体中再制成乳剂；若需制成初乳，可将溶于外相的药物溶解后再用以稀释初乳；若药物不溶于内相也不溶于外相，可用亲和性大的液相研磨，再制成乳剂，也可以在制成的乳剂中研磨药物，使药物混悬均匀。有的成分(如浓醇或大量电解 质)可使胶类脱水，影响乳剂的形成，应先将这些成分稀释，然后逐渐加入。

六、举例

例   香砂养胃乳剂

【处方】木香70g    砂仁70g     白术100g     陈皮100g     茯苓100g     

半夏(制)100g     香附(醋制)70g     枳实(炒)70g     豆蔻(去 壳)70g   厚朴(姜制)70g   广藿香70g   甘草30g

【制法】以上12味，并另取生姜30g、大枣50g提取挥发油，药液备用；药渣加水煎煮两次，每次1h，合并煎液，静置滤过，滤液减压 浓缩成相对密度1.14～1.18(75℃)的清膏，加乙醇使含醇量为80%，静 置48h，取上清液回收乙醇，药液加水适量，调pH值为4，静置48h， 滤过，滤液加0.3%苯甲酸钠及甜味剂、阿拉伯胶适量，在强力搅拌下加入挥发油和聚山梨酯80适量，加水至1000mL，继续搅拌10min，分 装，即得。

【性状】本品为棕黄色乳状液体；气芳香，味甘、微苦。

【功能与主治】温中和胃，理气燥湿。用于脾胃寒湿气滞，症见不思饮食，呕吐酸水，胃脘满闷，四肢倦怠。

【用法与用量】口服，一次10mL，一日2次。

【规格】每支装10mL。

【贮藏】避光、密封贮存。