第二节  表面活性剂

 一、表面活性剂的含义、组成与特点

 物体相之间的交界面称为界面，如液-气、液-液、液-固、气-固界面，其中液体或固体与气体间的界面通常又称为表面。各相界面上会 产生一定的表面张力或界面张力。凡能显著降低两相间表面张力(或界面张力)的物质，称为表面活性剂(surfactant)（※）。

表面活性剂之所以能显著降低表面(界面)张力，主要是因为其分子结构的特点。它们大都是长链的有机化合物，分子结构中同时含有亲水基团如—OH、—COOH、—NH₂等和疏水基团如碳氢链。亲水基团 易溶于水或易被水湿润；疏水基团具有亲油性，亦可称亲油基。如图 8-1所示。（双亲结构）（※）

将表面活性剂加入水中，低浓度时可被吸附在溶液的表面，亲水基团朝向水中，亲油基团朝向空气或疏水相，在表面或界面上定向排列，（定向排列）（※）从而改变液体的表面性质，使表面张力降低。表面活性剂在溶液 表面层的浓度大大高于溶液中的浓度，如图8-2所示。

图8-1  表面活性剂的化学结构示意图

图8-2表面活性剂分子在水-空气界面的吸附作用

二、常用的表面活性剂

表面活性剂通常按其在水中的解离情况分为离子型和非离子型两大类，离子型表面活性剂又可分为阳离子型、阴离子型和两性离子型。常用表面活性剂的结构、特征和性质如下。

 (一)阴离子型表面活性剂

 阴离子型表面活性剂(anionic   surfactants)的特征是其阴离子部分 起表面活性作用，即带负电荷，如肥皂、长链烃基的硫酸盐等。

1.肥皂类  系高级脂肪酸的盐。其脂肪酸烃链 一般在C₁~C₁8  之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常用。根据M的不同，有碱金属皂、碱土金属皂和有机胺皂(如三乙醇胺皂)等。它们都具有良好的乳化能力，但易被酸所破坏。碱金属皂还可被钙盐、镁盐等破坏，电解质可使之盐析。有一定的刺激性，一般只用于外用制剂。（※）

2.硫酸化物  系硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为R·O·SO₃M+, 其中脂肪烃链R在C12~C18之间。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称为土耳其红油，为黄色或橘黄色黏稠液，有微臭，可与水混合，为无刺激性的去污剂和润湿剂，可代替肥皂洗涤皮肤，亦可用于挥发油或水不溶性杀菌剂的增溶。高级脂肪醇硫酸酯类中常用的是十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠)、十六烷基硫酸钠(鲸蜡醇硫酸 钠)、十八烷基硫酸钠(硬脂醇硫酸钠)等。乳化性较强，且较肥皂类稳定，主要用作外用软膏的乳化剂。（※）

3.磺酸化物  系指脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等，通式为R·SO₃M+。脂肪族磺酸化物如二辛基琥珀酸磺酸钠(商品名阿洛索-OT)、二己基琥珀酸磺酸钠(商品名阿洛索-18),烷基芳 基磺酸化物如十二烷基苯磺酸钠，均为目前广泛应用的洗涤剂。

 (二)阳离子型表面活性剂

阳离子型表面活性剂(cationic   surfactants)起表面活性作用的是阳离子部分。其分子结构的主要部分是一个五价氮原子，也称为季铵化合物，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中均较稳定。除具有良好的表面活性作用外，还具有很强的杀菌作用，因此主要用于杀菌与防腐。

1.苯扎氯铵和苯扎溴铵  苯扎氯铵(商品名为洁尔灭)和苯扎溴铵 (商品名为新洁尔灭)均为白色或淡黄色粉末或胶状体，具有杀菌、渗透、清洁、乳化等作用。新洁尔灭杀菌力很大，穿透性强，毒性较低。主要用作杀菌防腐剂。（※）

2.氯化(溴化)十六烷基吡啶 商品名为西北林。本品为白色粉末， 易溶于水及醇，pH  5～10时具杀菌力。 一般消毒用其0.1%水溶液； 0.5%或0.1%的 乙醇溶液用作凝胶、栓剂等的防腐剂。其他还有氯化苯甲烃铵(赐福露)、度米芬等。

 (三)两性离子型表面活性剂

 两性离子型表面活性剂(amphoteric   surfactants)系指分子中同时具有正、负电荷基团，随着介质的pH值不同可成为阳离子型，也可以成 为阴离子型，有天然品，也有人工合成制品。

                      磷酸酯盐型阴离子部分          季铵盐阳离子部分

1.卵磷脂   卵磷脂是天然的两性离子型表面活性剂，是由磷酸型 的阴离子部分和季铵盐型的阳离子部分所组成，其结构式如下：

由于卵磷脂有R1和R2 两个疏水基团，故不溶于水，但对油脂的乳 化作用很强，可制成油滴很小且不易破坏的乳剂。目前是制备注射用乳剂的主要附加剂。（※）

2.合成的两性离子型表面活性剂   合成的两性离子型表面活性剂构成阳离子部分的是胺盐或季铵盐，阴离子部分主要有羧酸盐、硫酸酯、磷酸酯、磺酸盐等。羧酸盐型又分为氨基酸型和甜菜碱型两类。

氨基酸型两性离子型表面活性剂在等电点(一般为微酸性)时亲水性 减弱，可能产生沉淀；甜菜碱型的最大优点是无论在酸性、中性或碱 性水溶液中均易溶，在等电点时也无沉淀，适用于任何pH环境。

两性离子型表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型表面活性剂性质，起泡性良好，去污力亦强；在酸性水溶液中则呈阳离子型表面活性剂特性，杀菌力很强。

(四)非离子型表面活性剂

非离子型表面活性剂(nonionicsurfactants)系指在水溶液中不解离 的一类表面活性剂，其分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇及烷基或 芳基等，亲水基团和亲油基团以酯键或醚键相结合，因而有许多不同品种。由于化学上的不解离性，具有不受电解质和溶液pH值影响，毒 性和溶血性小，以及能与大多数药物配伍等优点，所以在药剂上应用较广，常用作增溶剂、分散剂、乳化剂或混悬剂等。可供外用，也可供内服，个别品种还可用于注射剂。

1.脂肪酸山梨坦类（※）  为脱水山梨醇脂肪酸酯类，是由山梨醇与各 种不同的脂肪酸所组成的酯类化合物，商品名为司盘(span)。由于山梨醇羟基脱水位置不同，脱水山梨醇实际上是一次脱水物和二次脱水物的混合物，所生成的酯也是混合物，一般可用以下通式表示：

RCOO为脂肪酸根，山梨醇为六元醇，因脱水而环合脱水山梨醇的酯类因脂肪酸种类和数量的不同而有不同产品，如月桂山梨坦(司盘20)是单月桂酸酯；棕榈山梨坦(司盘40)是单棕榈酸 酯；硬脂山梨坦(司盘60)是单硬脂酸酯；三硬脂山梨坦(司盘65)是三硬脂酸酯；油酸山梨坦(司盘80)是单油酸酯；三油酸山梨坦(司盘85)是三油酸酯。其HLB值在4.3～8.6之间，亲油性较强，为油溶性，故一般用 作W/O型乳剂的乳化剂或ON  型乳剂的辅助乳化剂（※）。

2.聚山梨酯类（※）  聚山梨酯(polysorbate) 为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，这类表面活性剂是在司盘的剩余—OH基上，再结合聚氧乙烯 基而制得的醚类化合物，商品名为吐温(tween)。与司盘相同，聚氧乙 烯脱水山梨醇脂肪酸酯类中的山梨醇也是一次脱水物和二次脱水物的混合物。可用以下通式表示：

聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类根据脂肪酸种类和数量的不同而有不同产品。如聚山梨酯20(吐温20)为单月桂酸酯；聚山梨酯40(吐温 40)为单棕榈酸酯；聚山梨酯60(吐温60)为单硬脂酸酯；聚山梨酯65(吐 温65)为三硬脂酸酯；聚山梨酯80(吐温80)为单油酸酯；聚山梨酯85(吐温85)为三油酸酯。由于分子中增加了亲水性的聚氧乙烯基，其亲水性增加，故为水溶性的表面活性剂，广泛用作增溶剂或O/W 型乳化剂。（※）

3.聚氧乙烯脂肪酸酯类  系由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成，商品名为卖泽(myrij)。可用通式R·COO·CH₂·(CH₂OCH₂)nCH₂OH  表 示，其中，—(CH₂OCH₂)—为聚乙二醇形成的聚氧乙烯基， n是聚合 度，根据聚乙二醇的平均分子量而定，其乳化能力很强，为O/W型乳化剂。（※）

4.聚氧乙烯脂肪醇醚类    系由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类，通式为R·O(CH2OCH2)nH，商品名为苄泽(brij)。亦因聚氧乙烯基 聚合度和脂肪醇的不同而有不同的产品。药剂上常用作乳化剂或增溶剂。如西土马哥(cetomacrogol)，为聚乙二醇与十六醇缩合而得；平平 加O(peregalO)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物；埃莫尔弗(emlphor)是一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，为20个单位以上的氧乙烯与油醇的缩合物。

5.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物    系由聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合而 成。其中聚氧乙烯基为亲水基，聚氧丙烯则随分子量的增大而逐渐变 得亲油，从而构成这类表面活性剂的亲油基团。最常用的有泊洛沙姆188。该类产品随分子量增大可由液体逐渐变为固体。泊洛沙姆188是其中分子量较大者(分子量约为7500)，呈片状固体，熔点50℃。低分子量的普流罗尼克则为淡黄色液体。该类表面活性剂对皮 肤无刺激性和过敏性，对黏膜刺激性极小，毒性也比其他非离子型表 面活性剂为小，故可作为静脉注射用的乳化剂。

 三、表面活性剂的基本性质

(一)胶束与临界胶束浓度

表面活性剂水溶液达到一定浓度后，浓度再增大，对表面张力的降低作用不大。因表面层表面活性剂已基本饱和，当浓度继续增加时，主要是溶液内部浓度增加，由于其分子的疏水部分与水的亲和力 较小，因而疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶束(micelle)。（※）表面活性剂开始形成胶束时的浓度称为临界胶束 浓度(criticalmicelleconcentration，CMC)。CMC值与表面活性剂的结 构及组成有关，每一种表面活性剂有其各自的CMC。如十二烷基硫酸 钠的CMC为0.232%(g/mL)，每个胶束的分子数约为125个，总分子量约为36000。

在表面活性剂达到CMC浓度的水溶液中，胶束有相近的缔合度， 并呈球形或板状等，分子中亲水基排列在球壳外部形成栅状层结构，而碳氢链在中心形成内核。如图8-3所示。

 (二)亲水亲油平衡值

表面活性剂亲水亲油性的强弱取决于其分子结构中亲水基团和亲油基团的多 少，可以用亲水亲油平衡值 (hydrophile- lipophilebalancevalue,HLB值)表示。（※）根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在0～40,其中非离子型表面活性剂的HLB 值范围为0 ~20,   即完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0,完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20,   既有碳氢链又有氧乙烯链的表面活性剂的HLB值介于两者之间。表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值越低，其亲油性愈强。不同HLB值的表面活性剂适合于不同的用途，如增溶剂HLB值的最适范围为15～18以 上；去污剂HLB 值为13～16;OW  乳化剂HLB 值为8～16;润湿剂与铺 展剂HLB值为7～9;W/O乳化剂HLB值为3～8;大部分消泡剂HLB值 为0.8～3（※）等，如图8-4所示。

非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性。如简单的二组分非离 子型表面活性剂混合体系的HLB值可按下式计算。

 (三)Krafft点

对于离子型表面活性剂，温度升高，其在水中的溶解度增大，当升到某一温度时，其溶解度急剧增大，此时的温度称为Kraff点（※），相对 应的溶解度即为该离子型表面活性剂的CMC。Krafft点是离子型表面活 性剂的特征值。Krafft点是表面活性剂使用温度的下限，或者说，只有 在温度高于Krafft点时表面活性剂才能更大程度地发挥作用。例如十二烷基硫酸钠与十二烷基磺酸钠的Krafft点分别约为8℃和70℃,因此后者在室温下其表面活性作用就不理想。

(四)起昙与昙点

温度会影响表面活性剂的溶解度。通常温度升高溶解度增大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度上升而 加大，达到某一温度后，其溶解度急剧下降，使溶液变混浊，甚至产 生分层，冷却后又恢复澄明。这种由澄明变混浊的现象称为起昙(cloudingformation)，转变点的温度称为昙点(cloudpoint)（※）。产生这一 现象的原因，主要由于所含聚氧乙烯基与水呈氢键结合，开始可随温 度升高，溶解度增大，而温度升高达到昙点后，氢键受到破坏，分子 水化力降低，溶解度急剧下降，故而出现混浊或沉淀。（※）聚山梨酯20、 聚山梨酯60、聚山梨酯80的昙点分别是95℃、76℃、93℃。盐类或碱 性物质的加入能降低昙点。

有的含聚氧乙烯基的表面活性剂没有昙点，如泊洛沙姆188极易溶于水，甚至达沸点时也没有起昙现象。

含有昙点表面活性剂的制剂，由于在达到昙点时析出表面活性 剂，其增溶及乳化性能亦下降，被增溶的物质可能析出，或相应的乳剂可能遭到破坏。有的可能在温度下降后恢复原状，有的则难以恢复。因此需加热灭菌的这类制剂应格外注意。

(五)表面活性剂的毒性

表面活性剂的毒性，一般以阳离子型的毒性最大，其次是阴离子型，非离子型毒性最小。例如0.063%的阳离子型表面活性剂氯化烷基二甲铵，小鼠口服就显示了慢性毒性作用；1%阴离子型的二辛基琥珀 酸磺酸钠仅有轻微的毒性，而同浓度的十二烷基硫酸钠则没有毒性反 应。一般认为非离子型的表面活性剂口服没有毒性。

表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。其中仍以非离子型的表面活性剂毒性最小，如泊洛沙姆188。麻醉小鼠可耐受静脉注射10%的泊洛沙姆188溶液10mL。阳离子型和阴离子型的表面活性剂不仅毒 性较大，而且还具有较强的溶血作用。例如0.001%的十二烷基硫酸钠 溶液即呈现强烈的溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但 一般较轻微。吐温类的溶血作用通常比其他含聚氧乙烯基的表面活性 剂小。溶血作用的顺序为：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧 乙烯脂肪酸酯>吐温类。吐温类溶血作用的顺序为：聚山梨酯20>聚山 梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。

外用时表面活性剂呈现较小的毒性。其中仍以非离子型的表面活性剂对皮肤和黏膜的刺激性最小。季铵盐化合物浓度高于1%就可对皮肤产生损害作用，而阴离子型的十二烷基硫酸钠则在20%以上才产生 损害作用；非离子型表面活性剂如某些吐温，以100%浓度滴眼也无刺激性，而聚氧乙烯醚类产品浓度高于5%时即可产生损害作用。

表面活性剂有时因结构的极小差别，而呈现的作用却有很大的差异，因此对于同系列的表面活性剂的毒性不能完全类推，应通过动物实验来确定。

四、表面活性剂在药剂中的应用

 (一)增溶剂

 药物在水中因加入表面活性剂而溶解量增加的现象称为增溶(solubilization)。具有增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。

1.增溶的原理  如前所述，当表面活性剂水溶液达到临界胶束浓 度后，表面活性剂分子的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成胶束。被增溶的物质，以不同方式与胶束结合。非极性物质如苯和甲苯(a)可完全进入胶束核中被增溶；水杨酸(b)之类带极性基团的分子，其 非极性基则插入胶束的内核中，极性基则伸入球形胶束外的聚氧乙烯 链中；对羟基苯甲酸(c)由于分子两端都有极性基团，可完全被球形胶束外聚氧乙烯链的偶极所吸引而得到增溶，如图8-5所示。

增溶作用可以使被增溶物的化学势降低，使整个体系趋向稳定。增溶作用与真正的溶解作用并不相同，真正的溶解会使溶剂的依数性有很大改变，但增溶后对依数性影响很小，这说明在增溶过程中溶质没有分解成分子或离子，而以胶束分子形式分散在增溶溶液中，所以质点的数目不会增多。

2.影响增溶的因素

(1)增溶剂的性质  增溶剂种类影响增溶量，即使是同系物的增溶 剂，也可由于分子量不同而产生不同的增溶效果。同系物的增溶剂碳 链愈长，其增溶量也愈大。

增溶剂HLB值与增溶效果的关系还没有统一的规律，一般应选择HLB值在15～18的增溶剂。目前认为，对极性或半极性药物而言，非 离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果也愈好。但对极性低的药 物，则结果恰好相反。

(2)药物的性质  被增溶药物的同系物，分子量愈大被增溶量通常 愈小。因增溶剂所形成的胶束体积大体是一定的，若药物的分子量愈大，则摩尔体积也愈大，在增溶剂浓度一定时，能增溶药物的量必然愈少。

(3)加入顺序  加入混合顺序往往影响增溶效果。例如以聚山梨酯 为增溶剂，对冰片的增溶实验证明，如将增溶剂先溶于水，再加冰片 几乎不溶；如先将冰片与增溶剂混合至溶解，然后加水稀释，则能很好溶解。

3.增溶在中药药剂中的应用

(1)增加难溶性成分的溶解度(solubility)   一些难溶性成分，如乌头中提取的乌头碱，蟾酥中提取的脂溶性甾体，以及丹参酮、大黄素及 挥发油成分，制成液体制剂有一定难度，加入聚山梨酯80后可制成澄明的液体制剂。增溶剂、增溶质和溶剂的最佳配比常通过三元相图法 来确定。图8-6是薄荷油-聚山梨酯20-水的三元相图，两曲线上的各点均为出现浑浊或由混浊变澄清的比例点，以曲线为分界线，Ⅱ、IV两相区是多相区，表明在Ⅱ、IV两相区内的任一比例，均不能制得澄明 溶液；在单相区I、Ⅲ  内任一比例均可制得澄明溶液。但这并不能保 证所有这些澄明溶液在稀释中不发生混浊。只有在沿曲线的切线上方区域内的任一点，如A点(代表薄荷油7.5%,聚山梨酯2042.5%和水 50%),在水稀释时才不会出现浑浊。

图8-6薄荷油-聚山梨酯20-水三元相图(20℃)

(2)改善中药注射剂澄明度  板蓝根注射液、乌头总碱注射液、复方丹参注射液中均加入聚山梨酯80以提高药液的澄明度。

(3)用于中药有效成分的提取  表面活性剂可降低表面张力，从而可增加对中药材植物细胞的润湿、渗透性，同时可形成胶束增加中药有效成分的溶解度，提高中药有效成分的提取效率。如在相同条件 下，以乙醇为溶剂提取大黄中总蒽醌时，加入十二烷基硫酸钠可使总 蒽醌的提取率提高约35%。

 (二)乳化剂

 在两种不相混溶的液体体系中，由于第三种物质的加入，使其中一种液体以小液滴的形式均匀分散在另一种液体中的过程称为乳化，具有乳化作用的物质称为乳化剂(emulsifiers)。许多表面活性剂可以用作乳化剂，其乳化的机制主要是形成界面膜、降低界面张力以及形成扩散双电层等。一般来说，HLB值在3～8的表面活性剂常用作W/O型乳化剂，HLB值在8～16的表面活性剂常用作O/W型乳化剂（※）。乳化剂的选择往往结合乳剂的类型、乳剂给药途径、HLB值要求等因素综合考虑。

(三)润湿剂

促进液体在固体表面铺展或渗透的表面活性剂称为润湿剂(moisteningagents)。在水性混悬剂的制备中，用疏水性药物配制混悬 液时，必须加入润湿剂，使药物能被水润湿。润湿剂的作用原理是降 低固-液两相界面张力，减小接触角。一些表面活性剂如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类以及长链烃基或烷芳基硫酸盐或磺酸盐均可作为 润湿剂。

(四)起泡剂与消泡剂

泡沫是气体分散在液体中的分散体系。中药提取或浓缩时常因含有皂苷、蛋白质、树胶或其他高分子化合物，在提取罐或浓缩罐中会 产生大量稳定的泡沫。这些具有表面活性的高分子物质通常有较强的 亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低液体的界面张力而使泡沫稳定，这些物质即称为起泡剂(foamingagents)。在体系中加入一些HLB 值为1～3的亲油性较强的表面活性剂时，后者可与泡沫液层的发泡物质争夺液膜上的空间，降低表面黏度，促使液膜液体流失而消泡，这 些表面活性剂即称为消泡剂(antifoamingagents)。消泡剂在抗生素生 产过程中用以消除因发酵产生的泡沫。

(五)抑菌剂

大多数阳离子型表面活性剂和两性离子型表面活性剂及少数阴离子型表面活性剂可用作抑菌剂(bacteriostaticagents)，如苯扎溴铵、甲酚皂等。其抑菌机理是由于表面活性剂与细菌生物膜的蛋白质发生相 互作用，使蛋白质变性或破坏。

(六)去污剂

去污剂也称洗涤剂(cleaningagents)，是用于去除污垢的表面活性 剂。去污作用是表面活性剂润湿、渗透分散、乳化或增溶等各种作用的综合结果。去污剂的最适HLB值为13～16，常用的去污剂有钠肥 皂、十二烷基硫酸钠等。